金銀秀 陳賽貞 石 雷 施秋婷 張潔紅 王渙淘

1.臺(tái)州職業(yè)技術(shù)學(xué)院生物與化工學(xué)院，浙江臺(tái)州 318000；2.浙江省臺(tái)州市中心醫(yī)院藥劑科，浙江臺(tái)州 318000

隨著麻醉學(xué)的進(jìn)展，新型長(zhǎng)效局麻藥在麻醉和鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。長(zhǎng)效局麻藥的一個(gè)重要特性是可逆地抑制神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)，因此可以延長(zhǎng)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯的時(shí)間使之適合進(jìn)行各種手術(shù)[1]。羅哌卡因（Ropivacaine）是一種新型長(zhǎng)效酰胺類(lèi)局麻藥，為S-對(duì)映體，具有麻醉和鎮(zhèn)痛雙重作用，臨床主要用于硬膜外麻醉、周?chē)窠?jīng)阻滯和疼痛治療等。膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)是一種微創(chuàng)手術(shù)，現(xiàn)已被廣泛用于膝關(guān)節(jié)疾病的診斷和治療，但膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后仍存在不同程度疼痛。手術(shù)創(chuàng)傷引起的疼痛和應(yīng)激反應(yīng)可能導(dǎo)致循環(huán)功能紊亂，引發(fā)術(shù)后并發(fā)癥而影響手術(shù)效果，因此良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛在臨床上有重要作用。關(guān)節(jié)腔內(nèi)給予羅哌卡因?yàn)橄リP(guān)節(jié)鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛提供了一種新方法。本文就膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后應(yīng)用羅哌卡因的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)及其安全性作一綜述，為臨床合理應(yīng)用羅哌卡因提供參考。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

羅哌卡因的化學(xué)名為（S）-1-丙基-N-（2，6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與布比卡因、甲哌卡因相似，只是氮己環(huán)的側(cè)鏈被丙基所取代，為不對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)的單一對(duì)映體，即S-對(duì)映體。S-對(duì)映體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性及心臟毒性較R-對(duì)映體低，作用時(shí)間長(zhǎng)[2]。

羅哌卡因的作用機(jī)制與其他局麻藥相同，通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞鈉離子通道，阻斷鈉離子流入神經(jīng)纖維細(xì)胞膜內(nèi)，對(duì)沿神經(jīng)纖維的沖動(dòng)傳導(dǎo)產(chǎn)生可逆性的阻滯[1]。羅哌卡因的脂溶性比布比卡因低，不易滲入有髓鞘的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維，因此，其選擇性的作用于傳遞痛覺(jué)的Aδ和C神經(jīng)纖維，而不作用于跟運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)的Aβ纖維，具有高度的感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)分離阻滯特性。關(guān)節(jié)腔內(nèi)給予低濃度羅哌卡因幾乎只產(chǎn)生感覺(jué)神經(jīng)阻滯，而無(wú)進(jìn)行性的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯，使患者快速恢復(fù)運(yùn)動(dòng)的可能性增加，適合用于膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛。

2 藥動(dòng)學(xué)

羅哌卡因的血藥濃度與給藥劑量、給藥途徑以及患者的血液循環(huán)狀況和給藥部位的血管分布[3]等因素有關(guān)。羅哌卡因符合線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)，最大血漿濃度和劑量成正比。當(dāng)羅哌卡因用于膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥，其血藥濃度在100～200 mg內(nèi)呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性[4]。膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 150 mg 羅哌卡因，tmax為（0.93±0.56）h，Cmax為（0.91±0.40） mg/L，AUC0-t為（7.47±4.30） （mg·h）/L-1，t1/2為（8.05±5.92）h[5]。

羅哌卡因蛋白結(jié)合率很高，達(dá)94%，主要與α1-酸性糖蛋白結(jié)合[6-7]。α1-酸性糖蛋白結(jié)合是一種急性時(shí)相蛋白，炎癥、外傷、手術(shù)等情況都會(huì)引起α1-酸性糖蛋白增多，因此會(huì)導(dǎo)致羅哌卡因的蛋白結(jié)合率偏高。由于其藥理作用的是游離藥物的濃度，蛋白結(jié)合率的升高會(huì)影響羅哌卡因的藥理作用。

羅哌卡因在肝臟內(nèi)代謝，主要的代謝過(guò)程是在CYP 1A2催化下發(fā)生芳環(huán)的羥基化，生成3'-羥基羅哌卡因，也可以在CYP 3A4催化下發(fā)生N-脫烷基化作用，生成N-（2，6-二甲基苯基）-2-哌啶甲酰胺[8]。腎是羅哌卡因的主要排泄器官，單劑量靜脈給藥后約有86%的藥物通過(guò)尿液排出體外，其中的1%為未代謝的原型藥物。

3 藥效學(xué)

膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)作為一種快捷微創(chuàng)的手術(shù)已廣泛應(yīng)用于診斷和治療膝關(guān)節(jié)疾病，但對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)術(shù)后疼痛仍然是一個(gè)難以解決的問(wèn)題。疼痛是嚴(yán)重影響患者康復(fù)的主要原因之一，不但給患者造成極大的痛苦和心理負(fù)擔(dān)，影響膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，甚至?xí)霈F(xiàn)血栓、心肺并發(fā)癥，影響康復(fù)鍛煉，造成關(guān)節(jié)內(nèi)粘連、關(guān)節(jié)囊攣縮和肌肉萎縮等嚴(yán)重不良后果，導(dǎo)致手術(shù)失敗[9]。因此，有效地控制膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后疼痛、減少相應(yīng)的不良反應(yīng)顯得尤為重要。

國(guó)內(nèi)外有較多文獻(xiàn)報(bào)道了膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后采用局麻藥鎮(zhèn)痛的方法可以有效減少疼痛[4，10-13]。與口服或靜脈注射局麻藥相比，膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥可以提供更好的鎮(zhèn)痛效果，減少局麻藥的用量并降低不良反應(yīng)發(fā)生率。有研究[4，14-15]報(bào)道了膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)給予羅哌卡因與安慰組相比，鎮(zhèn)痛效果更好。

膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)主要的給藥方式是單劑量注射一定濃度的羅哌卡因，均收到較好的鎮(zhèn)痛效果。Ding等[16]比較了膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射不同濃度羅哌卡因的鎮(zhèn)痛效果，4組患者在膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)分別注入等容量（10 mL）的0.25%、0.375%、0.5%羅哌卡因和生理鹽水，研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入羅哌卡因的鎮(zhèn)痛效果與生理鹽水組相比具有顯著性差異（P＜0.01），其中0.5%羅哌卡因鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于其他濃度（P＜0.05），而且沒(méi)有更多的并發(fā)癥發(fā)生。Convery等[4]通過(guò)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)比較了膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)分別注射羅哌卡因100、150、200 mg和布比卡因100 mg的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)。試驗(yàn)證明，羅哌卡因與布比卡因100 mg的鎮(zhèn)痛效果相似，并且術(shù)后48 h內(nèi)羅哌卡因150 mg的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于100 mg，但給藥劑量增大到200 mg，鎮(zhèn)痛效果未見(jiàn)明顯改善。各劑量組的所有患者的血藥濃度都低于中毒濃度，所以認(rèn)為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射羅哌卡因是安全有效的。為了評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射羅哌卡因的有效性、安全性以及合適的給藥劑量，Samoladas等[17]比較了羅哌卡因給藥容量分別為10 mL（7.5 mg/mL）和20 mL（7.5 mg/mL），發(fā)現(xiàn)兩個(gè)劑量都能顯著控制術(shù)后疼痛，而且劑量到達(dá)150 mg依然是安全的。

關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥方式除了注射給藥外，還可采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部持續(xù)浸潤(rùn)或傷口持續(xù)滴注等方式，也能達(dá)到較好的鎮(zhèn)痛效果。Gómez-Cardero等[18]為評(píng)價(jià)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)持續(xù)浸潤(rùn)羅哌卡因在減輕疼痛和減少患者對(duì)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的需求量等方面的有效性，并研究這種浸潤(rùn)方法能否加速患者關(guān)節(jié)功能恢復(fù)以及縮短住院時(shí)間，采用隨機(jī)雙盲試驗(yàn)比較了300 mL 0.2%羅哌卡因和300 mL生理鹽水以5 mL/h的速度關(guān)節(jié)腔內(nèi)持續(xù)浸潤(rùn)之后患者術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)功能恢復(fù)等情況，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)持續(xù)浸潤(rùn)羅哌卡因可以有效減輕疼痛以及患者對(duì)阿片的需求量。陸慧紅等[19]和Thomassen等[20]也發(fā)現(xiàn)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)用羅哌卡因局部浸潤(rùn)可有效控制術(shù)后疼痛且無(wú)不良反應(yīng)的發(fā)生。

近幾年也有研究發(fā)現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射羅哌卡因雖然有降低疼痛的趨勢(shì)，但與安慰組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮到羅哌卡因潛在的不良反應(yīng)，因此不推薦關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射羅哌卡因[21-22]。為評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射羅哌卡因的有效性和安全性，Chen等[5]研究了膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后應(yīng)用羅哌卡因的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)給予羅哌卡因150 mg有較好的鎮(zhèn)痛效果且未見(jiàn)相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生；研究還發(fā)現(xiàn)羅哌卡因的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)存在顯著的個(gè)體差異，通過(guò)群體藥動(dòng)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)性別和體重是造成藥動(dòng)學(xué)參數(shù)顯著性差異的主要原因，該研究結(jié)果表明給藥時(shí)要考慮患者的性別和體重等因素，應(yīng)制訂安全、有效、合理的給藥方案，以達(dá)到最好的鎮(zhèn)痛效果。

4 不良反應(yīng)

臨床試驗(yàn)中報(bào)道的大量癥狀多為阻滯和一些生理反應(yīng)。羅哌卡因的毒性與所使用的劑量有關(guān)，只有在高劑量或意外將藥物注入血管內(nèi)而使藥物濃度驟然上升或者在藥物過(guò)量的情況下才會(huì)造成毒性反應(yīng)。羅哌卡因毒性反應(yīng)與游離血漿濃度有關(guān)，僅游離部分藥物能到達(dá)藥物作用的受體，游離羅哌卡因濃度占總血漿濃度的2.1%～5.2%，游離羅哌卡因濃度在340～850 μg/L時(shí)可發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)[23]。心血管毒性與中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性劑量比值（CV/CNS）是局麻藥安全系界定標(biāo)準(zhǔn)之一，比值愈大，則其安全系數(shù)相對(duì)則較高。羅哌卡因與布比卡因相比，CV/CNS比值較大，因此羅哌卡因的安全性較大[24]。羅哌卡因具有負(fù)性心力作用，可抑制心臟乳頭肌的興奮性及傳導(dǎo)性，也可引起一定的心律失常。但大量的毒理學(xué)研究證實(shí)羅哌卡因較布比卡因?qū)NS和心臟的毒性小，且引起CNS和心臟毒性反應(yīng)需要超大劑量的羅哌卡因[25]。有研究[4，25]發(fā)現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)給予羅哌卡因即使劑量增大到200 mg，患者體內(nèi)血藥濃度依然低于中毒濃度，未見(jiàn)心血管毒性與中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性度。

5 結(jié)論

羅哌卡因用于膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥具有一定的鎮(zhèn)痛效果，作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性小，具有廣闊的應(yīng)用前景。由于羅哌卡因的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)存在顯著的個(gè)體差異，用藥時(shí)要考慮患者的性別和體重等因素，制訂安全、有效、合理的給藥方案，以達(dá)到最好的鎮(zhèn)痛效果。

[1]Vinycomb TI，Sahhar LJ.Comparison of local anesthetics for digital nerve blocks：a systematic review[J].J Hand Surg Am，2014，39（4）：744-751.

[2]劉毅，李賽，緱靈山，等.鹽酸羅哌卡因的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2012，43（11）：883-884，922.

[3]張曉麗.甲磺酸羅哌卡因的藥代動(dòng)力學(xué)特征分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11（12）：84-85.

[4]Convery PN，Milligan KR，Quinn P，et al.Efficacy and uptake of ropivacaine and bupivacaine after single intra-articular injection in the knee joint[J].Br J Anaesth，2001，87（4）：570-576.

[5]Chen SZ，Chen ZY，Jin YX，et al.Pharmacokinetics and efficacy of ropivacaine in Chinese patients following intra-articular administration[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2013，51（5）：393-400.

[6]董錫臣，黃宇光.等容量血液稀釋對(duì)羅哌卡因犬藥代動(dòng)力學(xué)的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2013，18（9）：1004-1007.

[7]李慧博，張現(xiàn)化，姜天樂(lè)，等.LC-MS/MS法測(cè)定全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者血漿中羅哌卡因的濃度及局部給藥的安全性[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2014，30（3）：212-215.

[8]Ekstr?m G，Gunnarsson UB.Ropivacaine，a new amide-type local anesthetic agent，is metabolized by cytochromes P450 1A and 3A in human liver microsomes[J].Drug Metab Dispos，1996，24（9）：955-961.

[9]Li ZH，Cao L.Rehabilitation of total knee arthroplasty [J].J Trauma Surg，2006，8（1）：88-89.

[10]Ng HP，Nordstr?m U，Axelsson K，et al.Efficacy of intra-articular bupivacaine，ropivacaine，or a combination of ropivacaine，morphine，and ketorolac on postoperative pain relief after ambulatory arthroscopic knee surgery：a randomized double-blind study [J].Reg Anesth Pain Med，2006，31（1）：26-33.

[11]Andersen L?，Husted H，Kristensen BB，et al.Analgesic efficacy of intracapsular and intra-articular local anaesthesia for knee arthroplasty[J].Anaesthesia，2010，65（9）：904-912.

[12]Campo MM，Kerkhoffs GM，Sierevelt IN，et al.A randomised controlled trial for the effectiveness of intra-articular Ropivacaine and Bupivacaine on pain after knee arthroscopy： the DUPRA （DUtch Pain Relief after Arthroscopy）-trial[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2012，20（2）：239-244.

[13]陳賽貞，陳忠義，徐利君，等.HPLC梯度洗脫法測(cè)定膝關(guān)節(jié)鏡術(shù)后羅哌卡因關(guān)節(jié)腔給藥的血漿濃度[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2011，20（5）：274-278.

[14]Franceschi F，Rizzello G，Cataldo R，et al.Comparison of morphine and ropivacaine following knee arthroscopy [J].Arthroscopy，2001，17（5）：477-480.

[15]M?iniche S，Mikkelsen S，Wetterslev J，et al.A systematic review of intra-articular local anesthesia for postoperative pain relief after arthroscopic knee surgery [J].Reg Anesth Pain Med，1999，24（5）：430-437.

[16]Ding XD，Meng LX.Observationof analgesiceffects of intra-articular ropivacaine after knee arthroscopy[J].Pract Pharm Clin Rem，2007，10（3）：141-142.

[17]Samoladas EP，Chalidis B，F(xiàn)otiadis H，et al.The intra-articular use of ropivacaine for the control of post knee arthroscopy pain [J].J Orthop Surg Res，2006，1：1-4.

[18]Gómez-Cardero P，Rodríguez-Merchán EC.Postoperative analgesia in TKA：ropivacaine continuous intraarticular infusion [J].Clin Orthop Relat Res，2010，468（5）：1242-1247.

[19]陸慧紅，李桂鳳，白浪，等.全膝關(guān)節(jié)置換后局部浸潤(rùn)的持續(xù)鎮(zhèn)痛效果[J].中國(guó)組織工程研究，2014， 18（4）：529-534.

[20]Thomassen BJ，Touw D，Van Der Woude P，et al.Safety of blood reinfusion after local infiltration analgesia with ropivacaine in total knee arthroplasty[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2014，52（2）：135-142.

[21]Campo MM，Kerkhoffs GM，Sierevelt IN，et al.A randomised controlled trial for the effectiveness of intra-articular Ropivacaine and Bupivacaine on pain after knee arthroscopy： the DUPRA （DUtch Pain Relief after Arthroscopy）-trial[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc，2012，20（2）：239-244.

[22]Rosen AS，Colwell CW JR，Pulido PA，et al.A randomized controlled trial of intraarticular ropivacaine for pain management immediately following total knee arthroplasty[J].HSS J，2010，6（2）：155-159.

[23]Hansen TG，Ilett KF，Lim SI，et al.Pharmacokinetics and clinical efficacy of long-term epidural ropivacaine infusion in children[J].Br J Anaesth，2000，85（3）：347-353.

[24]Mather LE.The acute toxicity of local anesthetics[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2010，6（11）：1313-1332.

[25]Lv AQ，Zheng YQ，Hang YN，et al.Action of bupivacaine and ropivacaine on guinea pig papillary muscle action potential[J].Chin J Anesthesiol，2000，20（2）：105-107.