周媛媛 鄭青平 羅展雄 李 旌 于 斌 李中華

原發(fā)性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，PHC)是我國常見的惡性腫瘤。PHC伴門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)屬肝癌晚期，除極易造成肝內轉移外，還可加速形成門靜脈高壓，是影響預后的重要因素，其發(fā)生率和病死率均較高。本研究采用三維適形放療(three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)治療PHC伴PVTT，旨在探討3DCRT聯(lián)合TACE的近期療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年1月-2013年1月我院收治，不能手術的PHC伴PVTT患者共50例。所有患者經(jīng)臨床癥狀、體征、甲胎蛋白(AFP)、B超、CT、MRI和(或)肝穿刺病理檢查證實為PHC。影像學檢查明確存在PVTT，且排除遠處轉移。KPS評分≥70分，肝功能分級Child-Pugh為A或B級，無嚴重內科疾病。隨機分為A組25例和B組25例，經(jīng)χ2檢驗，兩組患者一般臨床資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓患者的一般臨床資料/例

1.2 治療方法

A組根據(jù)癌栓位置先行TACE治療1～2次，1～4周后行3DCRT，或先行3DCRT后1～2周再行TACE治療1～2次；B組僅行TACE 1～2次。治療期間給予相應的護肝、對癥等治療。治療結束后1～3個月內復查腹部CT，按實體瘤的近期療效標準評價腫瘤局部控制率。在治療結束后4個月內檢測肝功能等，根據(jù)Child-Pugh評分分級法評估放射性肝病(radiation-induced liver disease，RILD)的發(fā)生情況。

1.2.1 TACE 應用Seldinger技術，經(jīng)股動脈穿刺插管，先進行肝動脈造影，證實腫瘤區(qū)顯影，明確肝動脈形態(tài)、肝臟腫瘤供血動脈，繼而超選擇進入腫瘤供血動脈內，注入奧沙利鉑80～100 mg、吡柔比星20～30 mg或絲裂霉素6～10 mg進行灌注化療，再以碘油10 ml與吡柔比星20 mg混懸劑栓塞供血動脈。TACE間隔3～4周重復，共1～2次。

1.2.2 3DCRT 患者取仰臥位，采用負壓真空袋體模固定體位，在患者體表與體模、體模與治療床標記相對位置，減少擺位誤差。于平靜呼吸狀態(tài)下，螺旋CT 5 mm連續(xù)掃描。CT掃描范圍自膈頂上5 cm至右腎下極。大體腫瘤體積(GTV)僅包括癌栓，計劃靶體積(PTV)在水平面左右軸向(LR)GTV外放1.5 cm，頭足軸向(IS)GTV外放2 cm。采用共面或非共面射野，盡量避免照射正常肝組織。通過劑量體積直方圖(DVH)進行治療計劃方案的評估與優(yōu)化，使90%的等劑量曲線包繞PTV，控制正常肝組織、十二指腸、胃、胰腺、腎臟和脊髓等危及器官受量在允許范圍內。采用Elekta直線加速器進行治療。照射劑量為40～50 Gy，單次劑量為2～3 Gy，5次/周。放療期間給予護肝、對癥等治療。

1.2.3 療效及不良反應評價 治療結束后1～3個月內復查腹部CT，測量病灶大小的變化，按WHO實體瘤的近期療效標準評價腫瘤局部控制情況。治療前后檢測血常規(guī)、AFP水平、肝功能等。正常組織急性反應按RTOG標準評價。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用統(tǒng)計軟件SPSS 15.0進行統(tǒng)計分析，生存分析采用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗，兩組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

治療結束后，兩組患者血常規(guī)、AFP水平、肝功能比較無顯著性差異。治療結束后1～3個月內復查腹部CT，影像學檢查結果顯示，A組中3例完全緩解(CR)，6例部分緩解(PR)，11例局部病灶無變化(SD)，5例肝內病灶增大或出現(xiàn)遠處轉移(PD)；B組2例CR，4例PR，12例局部病灶無變化(SD)，7例肝內病灶增大或出現(xiàn)遠處轉移(PD)。兩組有效率(CR+PR)分別為36%和24%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 生存情況

隨訪時間為4～22個月，隨訪率為100%。A組中位生存時間為10.3個月，1年生存率分別為28%；B組中位生存時間為10.0個月，1年生存率為24%，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 不良反應

治療期間大多數(shù)患者出現(xiàn)不同程度惡心、嘔吐、納差、乏力、發(fā)熱、肝功能減退等不良反應。兩組患者均未出現(xiàn)嚴重消化道反應、消化道出血及肝功能損害。B組患者無1例出現(xiàn)RILD。

3 討論

合并PVTT是PHC預后不良的重要指標，易導致肝內轉移及復發(fā)等，且大多數(shù)無法手術治療，以非手術治療為主。TACE是原發(fā)性肝癌最常采用的非手術治療手段，近期療效尚令人滿意。對于不可手術切除的PHC伴PVTT患者，TACE治療與保守治療比較，1、2年生存率分別為30.9%，9.2%和3.8%，0% (P<0.001)[1]。當肝動脈被栓塞后，門靜脈對腫瘤的供血代償性增加，以及栓塞后側支循環(huán)建立或栓塞血管再通等原因，使得TACE后殘存癌細胞繼續(xù)增殖，易導致腫瘤復發(fā)，故TACE遠期療效并不理想。近期研究結果顯示，PHC單純進行TACE治療的近期總反應率(CR+PR)為32.6%，中位生存時間為16.3個月，無疾病生存時間為7.5個月[2]。

有研究認為，肝細胞癌細胞屬于早反應組織，其α/β>10 Gy，其放射敏感性與低分化鱗癌相似[3]。原發(fā)性肝癌放療的并發(fā)癥主要是放射性肝病，它的發(fā)生與正常肝組織受照射體積和劑量成正相關。在肝臟受照射體積有限的情況下，放療劑量可超過70 Gy[4]。以往原發(fā)性肝癌的放療由于受到肝臟放射耐受量低的限制，傳統(tǒng)全肝移動條放療的療效不理想，很少應用。隨著放療技術的發(fā)展，3DCRT是近年來最常應用的治療方式，此技術可在定位精確的情況下，有效減少正常肝組織的受照射范圍，降低RILD的發(fā)生。3DCRT聯(lián)合TACE可獲得協(xié)同效應。原因在于：①TACE后存在的碘油沉積更利于放療靶區(qū)勾畫；②化療藥物對放療起到了增敏作用；③TACE栓塞了滋養(yǎng)肝臟腫瘤的肝動脈后，肝臟腫塊縮小令腫瘤負荷降低以及腫瘤中心缺氧細胞的再氧合均可提高放療的療效。國內研究認為，3DCRT聯(lián)合TACE治療PHC伴PVTT的療效與手術治療相當[5]。

韓國學者對412例PHC伴PVTT患者進行TACE聯(lián)合3DCRT治療后，PVTT有效率及無進展率為39.6%和85.6%，中位生存時間為10.6個月，1、2年生存率分別為42.5%和22.8%[6]。吳志軍等研究結果顯示，經(jīng)TACE聯(lián)合3DCRT治療后PVTT總有效率為44.4%，1、2年生存率分別為39%和18%[7]。本研究對伴PVTT的原發(fā)性肝癌患者采取3DCRT聯(lián)合TACE治療，與單純TACE治療相比，其近期療效略好(36% vs 24%)，但無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。聯(lián)合治療組和單純介入組的1年生存率、中位生存時間分別為28%和24%，10.3個月和10.0個月，兩組數(shù)據(jù)均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。與文獻報道的結果相近。

TACE聯(lián)合3DCRT治療的急性不良反應主要為惡心、嘔吐等，骨髓抑制，肝功能損害及消化道出血等。本研究中2組患者均未出現(xiàn)嚴重治療相關不良反應，未觀察到RILD的發(fā)生，治療安全性好。

本研究因樣本量較小、觀察時間尚短，并不能完全反映兩組治療的療效及不良反應。為得到更準確的結果、更合理的結論，還需進一步擴大樣本量、延長觀察時間。但可以明確的是，放療在原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓的治療中將有更廣闊的應用前景。

[1] Luo J，Guo RP，Lai EC，et al.Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis：a prospective comparative study〔J〕.Ann Surg Oncol，2011，18(2)：413-420.

[2] Mever T，Kirkwood A，Roughton M，et al.A randomised ph-ase Ⅱ/Ⅲ trial of 3-weekly cisplatin-based sequential transarterial chemoembolisation vs embolisation alone for hepatocellular carcinoma〔J〕.Br J Cancer，2013，108(6)：1252-1259.

[3] Zeng ZC，Jiang GL，Wang GM，et al.DNA-PKcs subunits inradiosensitization by huperthermia on hepatocellular carcinoma Hep G2 cell line〔J〕.World J Gastroenterol，2002，8(5)：797-803.

[4] Ben-Josef E，Normolle D，Ensminger WD，et al.Phase Ⅱ trial of high-dose conformal radiation therapy with concurrent hepatic artery floxuridine for unresectable intrahepatic malignancies〔J〕.J Clin Oncol，2005，23(34)：8739-8747.

[5] Wu ZJ，Cai J，Xu AB，et al.Combined three-dimensional conformal radiotherapy plus transcatheter arterial chemoembolization and surgical intervention for portal vein tumor thrombus in patients with hepatocellular carcinoma〔J〕.Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2011，91(40)：2841-2844.

[6] Yoon SM，Lim YS，Won HJ，et al.Radiotherapy plus trans-arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma invading the portal vein：long-term patient outcomes〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82(5)：2004-2011.

[7] 吳志軍，蔡 晶，徐愛兵，等.三維適形放療聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療肝癌伴門脈癌栓的臨床觀察〔J〕.中華醫(yī)學雜志，2011，91(40)：2841-2844.