陳 琳 于瑞蓮 梁 良

在鼻咽癌的放療中，因放射劑量較高，相應的正常組織的放射性損傷也較嚴重，極大地影響了放療的順利進行，影響了病員的生活質量。阿米福汀是IRA(international regulatory agencis)批準的第一個廣譜細胞保護劑，能夠選擇性的保護正常組織細胞[1]，減少其受放療、化療藥物的損害，從而降低惡性腫瘤患者在放療、化療中的毒副反應，改善患者的生活質量。為研究阿米福汀對患者正常組織的保護作用，我科選取2010年1月至2012年12月我科收治入院的鼻咽癌患者42例，分為阿米福汀組和對照組。觀察兩組放療后產生的急性放射性損傷及毒副反應，現(xiàn)將結果總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2010年1月至2012年12月我科收治入院的鼻咽癌患者42例，均經組織病理學證實為鼻咽癌，預期壽命>6個月，年齡21～71歲，初治Ⅱa-Ⅳb期患者，分為阿米福汀組和對照組進行放射治療。阿米福汀組20例，男性9例，女性11例；Ⅱ期5例，Ⅲ期10例，Ⅳ期5例；平均年齡45歲。對照組22例，男性11例，女性11例；Ⅱ期7例，Ⅲ期9例，Ⅳ期6例；平均年齡43歲。兩組臨床資料經統(tǒng)計學處理無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 阿米福汀的使用 阿米福汀組，將阿米福汀400 mg/m2溶于50～100 ml生理鹽水中，在患者放療前30 min內靜脈滴注，注射阿米福汀期間密切監(jiān)視患者的血壓情況，若患者出現(xiàn)頭暈或收縮壓下降大于20 mmHg，應及時停藥。對照組放療前不予阿米福汀或安慰劑等藥處理，直接進行放療。

1.2.2 放療具體方案 患者均采用西門子直線加速器，三維適形6MV-X射線照射(頸部加用10～12 Mev電子線照射)，頸部總照射劑量為50～70 Gy /5-7周，鼻咽部總照射劑量為70 Gy /7周，200 cGy/次，5次/周。

1.3 觀察指標

觀察并記錄兩組患者于放療后出現(xiàn)放射性皮膚損傷、口腔黏膜損傷、口干等急性放射性損傷，以及惡心嘔吐等副反應。

1.4 RGOT急性放射性損傷及惡心、嘔吐分級標準

急性放射性起損傷按RGOT抗癌評價標準進行評價，分為0～Ⅳ度。惡心、嘔吐等不良反應按1998年WHO抗癌藥物不良反應評價標準進行評價，亦分為0～Ⅳ度。同一患者以反應最嚴重分級統(tǒng)計結果。

1.5 統(tǒng)計學處理

對文中所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，采用SPSS 15.0軟件進行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者放療后出現(xiàn)口腔黏膜及涎腺損傷的臨床表現(xiàn)(口腔黏膜疼痛、口干等)，一般在放療后一周左右開始出現(xiàn)，急性皮膚損傷一般在放療后2周較為明顯。放療過程中及放療結束后觀察并記錄兩組患者放射損傷及毒副反應的情況，具體結果見表 1。

表1 兩組患者放療前后出現(xiàn)放射損傷及不良反應情況(例，%)

由表1可見，聯(lián)合使用阿米福汀后，患者皮膚損傷、口腔黏膜損傷、口干等急性放射性損傷程度明顯減輕，但同時增加了惡心、嘔吐的副反應，兩組比較差異明顯，P<0.05，具有統(tǒng)計學意義。

3 討論

鼻咽癌是最常見的頭頸部腫瘤，放療是其最主要的治療方法。該病治療效果較好，5年生存率在50%以上。但因放射劑量較高，射線在照射腫瘤的同時，對正常組織的放射性損傷也較嚴重。鼻咽癌的照射范圍涉及口腔黏膜，顏面及頸部皮膚，涎腺等，嚴重影響患者的吞咽、進食及日常生活，影響了放療的順利進行，影響了病員的近期生活質量及遠期生活質量。

阿米福汀又稱氨磷汀，是美國Walter-Reed陸軍研究所合成的4 000余種放射保護劑中篩選出來的最有效防輻射藥物[2]。阿米福汀是1種有機硫代磷酸化合物，它在組織內能被與細胞膜結合的堿性磷酸酶去磷酸化后產生含有自由巰基的活性分子WR-1065，通過清除放療產生的自由基減少對組織細胞的損傷[3]，并經氧化形成對稱的雙硫鍵并提供2個氫原子，發(fā)揮抗氧化細胞的保護作用，從而保護機體免受放療毒性作用。同時誘導正常組織細胞處于乏氧狀態(tài)[4-5]，增強DNA的修復，促進細胞增生[6-9]。

阿米福汀能選擇性地保護正常細胞，目前沒有發(fā)現(xiàn)阿米福汀對腫瘤組織的放射防護作用。這是由于由于腫瘤細胞多是厭氧代謝，pH 值范圍較低，而磷酸酯酶的活性與pH 值成正比，所以阿米福汀對正常組織有高選擇性。且正常組織中細胞膜結合堿性磷酸酶含量明顯高于腫瘤組織，而阿米福汀需在堿性磷酸酶的作用下才起作用。正常組織的血管豐富，而堿性磷酸酶主要分布于毛細血管，因此阿米福汀對正常組織的保護作用強，對腫瘤組織保護作用基本沒有[10]。

急性放射損傷指自放射治療開始之日起3個月內發(fā)生的放射損傷，一般分為Ⅳ級。Bennett 等[11]在德國進行了放射+化療與化療前加Am-ifostine(500 mg)加放射治療頭頸部腫瘤研究, 比較放射保護作用，研究結果提示Amifostine 能明顯減少口干、黏膜炎的發(fā)生。本研究放療聯(lián)合阿米福汀后，雖然沒有完全避免放射性損傷，但是，我們可以看到，未使用阿米福汀組，放射性皮膚損傷以Ⅱ級為主(13/22)，約59.1%，Ⅰ級僅5例，約22.7%，且有Ⅲ級3例，Ⅳ級1例(該病員由此放療中斷半月)。而在阿米福汀組，放射性皮膚損傷以Ⅰ級為主(14/20)，約70.0%，Ⅱ級僅6例，約30.0%，Ⅲ級及Ⅳ級均沒有。放射性口腔黏膜損傷，未使用阿米福汀組(對照組)，以Ⅱ級為主(12/22)，約54.6%，Ⅰ級僅5例，約22.7%，且有Ⅲ級5例。而在阿米福汀組，以Ⅰ級為主(13/20)，約65.0%，Ⅱ級僅7例，約35.0%，Ⅲ級及Ⅳ級均沒有。放射性涎腺損傷，未使用阿米富汀組，以Ⅱ級為主(16/22)，約72.7%，Ⅰ級僅6例，約27.3%。而在阿米福汀組，以Ⅰ級為主(13/20)，約65.0%，Ⅱ級僅7例，約35.0%。通過上述比較，我們發(fā)現(xiàn)，使用阿米福汀后，雖然沒有完全避免放射性損傷，但由于它獨特的藥理作用，明顯減輕了放療后射線對正常組織的放射性損傷，大部分從中重度損傷減為輕度損傷，提高了患者生活質量，保證了放療的順利進行，保證了治療效果。

但是，在使用阿米福汀組，也發(fā)現(xiàn)了明顯的不良反應，95%患者都出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀。由于預見阿米福汀該毒副作用，所以，阿米福汀組的患者，在使用該藥前，均用地塞米松5 mg靜推，并使用5羥色胺受體阻滯劑靜脈滴注，故患者的惡心、嘔吐癥狀以Ⅰ級為主(14/20)，且放療全程均能耐受。對照組惡心、嘔吐僅5例，均為Ⅰ級反應。在此次研究中，未發(fā)現(xiàn)患者滴注阿米福汀后出現(xiàn)明顯低血壓癥，可能與使用劑量不大，且滴注速度、用藥時間控制較嚴格有關。

通過此次研究可以初步得出結論，放療時，聯(lián)合使用阿米福汀，可以保護機體正常組織，減輕放療的毒性作用，提高了患者的耐受性，同時為更高劑量更高強度的放療創(chuàng)造了條件。該藥雖然增加了惡心、嘔吐等不良反應，但經對癥治療后，是可以耐受的。

[1] List AF，Heaton R，Glinsmann Gibson B，et al.Amifostine p-rotects primitive hematopoietic progenitors against chemotherapy cytotoxicity〔J〕.Semin Oncol，1996，23(4 Suppl 8)：58-63.

[2] Brizel DM.Pharmcologic Approaches to radiation protection〔J〕.J Clin Oncol， 2007，25(26)：4084-4089.

[3] Andreassen CN，Grau C，lindegaard JC.Chemical radioprotection：a critical review of Amifostine as cytoprotection inradiotherapy〔J〕.Semin Radiat oncol，2003，13(1)：62-67.

[4] Purdie JW，Inhaber ER，Schneiderlt，et al.Interaction of cultured mammalian cells with WR-2721 and its thiol WR-1065：Implications for mechanisms of radioprotection〔J〕.Int J Radiat Biol，1983，43：517-527.

[5] Glover D，Negendank W，Delivoria-Papadopoulos M，et al.Alterations in oxygen transport following WR-2721〔J〕.Int Radiat Oncol Biol Phys，1984，10(9)：1565-1568.

[6] Wyatt I，Moore RB，Smith LL.Competition of the ployamine uptake into rat lung slices by WR-2721 and analogues〔J〕.Int J Radiat Biol，1989，55(3)：463-472.

[7] Rubin DB，Drab EA，Kang HJ，et al.WR-1605 and radioprotection of vascular endothelial cell：Ⅰ.Cell proliferation，DNA synthesis and damage〔J〕.Radiat Res，1996，145(2)：210-216.

[8] Savoye C，Swenberg C，Hugot S，et al.Thiol WR-1605 and disulphide WR-33278，two metabolites of the drug Ethyol(WR-2721)，protect DNA against fast neutron-induced strand breakage〔J〕.Int J Radiat Biol，1997，71(2)：193-202.

[9] Mooteri N，Podolski JL，Drab EA，et al. WR-1605 and redioprotection of vascular endothelial cells：Ⅱ.Cell Morphology，DNA synthesis and damage〔J〕.Radiat Res，1996，145：217-224.

[10] Koukourakis MI.Amifostine in clinical oncology：current us-e and future applications〔J〕.Anticancer Drugs，2002，13(3)：181-209.

[11] Bennett CL，Lane D，Stinson T，et al.Economic analysis of- amifostine as adjunctive support for patient swith advanced head and neck cancer：preliminary results from a randomized phaseⅡclinical trial from Germany〔J〕.CancerInvest，2001，19(2)：107-113.