舒禹先 敖 帆 吳志瑛 湯軼強(qiáng)
鼻咽癌的主流治療為放射治療。自美國(guó)0099試驗(yàn)報(bào)道后[1],同期放化療聯(lián)合輔助化療方案成為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。隨后鼻咽癌流行病區(qū)針對(duì)同期放化療的隨機(jī)和非隨機(jī)的大宗病例研究及薈萃分析亦肯定了放化療的增益作用。上述研究均基于常規(guī)放療技術(shù)。但基于調(diào)強(qiáng)放療的同期化療的優(yōu)勢(shì)且有爭(zhēng)議[2-5],其中一項(xiàng)Lin等[2]回顧性分析370例局部晚期鼻咽癌單純調(diào)強(qiáng)放療及合并化療的生存差異亞組分析發(fā)現(xiàn)合并同期化療對(duì)局部控制率、OSR、DMFSR及無(wú)病生存率無(wú)影響,但是增加3~4級(jí)毒性反應(yīng)。為了解21世紀(jì)江西省腫瘤醫(yī)院鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)現(xiàn)狀及技術(shù)良好的靶區(qū)劑量分布優(yōu)勢(shì)能否轉(zhuǎn)為生存率及生存質(zhì)量?jī)?yōu)勢(shì)。對(duì)我院于2005年12月至2010年1月開(kāi)展IMRT初治鼻咽癌的臨床研究,現(xiàn)將初步結(jié)果報(bào)告如下。
2005年12月至2010年1月共收治經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診的初治無(wú)轉(zhuǎn)移的鼻咽癌99例,其中男性73例,女性26例;年齡16~82歲,中位年齡45歲;卡氏評(píng)分≥80分。病理類型為低分化鱗癌96例,高分化鱗癌2例,小圓細(xì)胞癌1例。按1992年福州分期標(biāo)準(zhǔn):Ⅳa期41例,Ⅲ期40例,Ⅱ期12例,Ⅰ期6例,N0、N1、N2、N3分別為32、18、43、6例,T1、T2、T3、T4分別為16、24、23、36例。
放療:全部患者均接受根治性外照射。鼻咽和上頸部靶體積采用全程IMRT技術(shù)照射,下頸部和鎖骨上區(qū)靶體積采用頸前半野常規(guī)技術(shù)照射?;颊呷⊙雠P體位,采用熱塑面罩固定頭頸部,然后在CT模擬定位機(jī)下從頭頂向下螺旋平掃和增強(qiáng)掃描至鎖骨頭下2 cm。按照ICRU 50號(hào)及62號(hào)報(bào)告的定義,在IMRT工作站的CT(部分與MRI融合)圖像上逐層勾畫靶體積,鼻咽大體腫瘤體積(GTVnx)和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(GTVnd)根據(jù)CT或MRI顯示的原發(fā)腫瘤及頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)邊界勾畫,臨床靶區(qū)1(CTV1)GTVnx+GTVrpn+3~5 mm(外放范圍根據(jù)臨床和解剖結(jié)構(gòu)特殊可適當(dāng)調(diào)整)+相應(yīng)鼻咽腔黏膜及黏膜下5 mm,CTV2主要根據(jù)鼻咽解剖及腫瘤的轉(zhuǎn)移特性確定。CTVnd:GTVnd+需預(yù)防照射的頸部淋巴結(jié)引流區(qū)。CTV1和CTV2在接近腦干、脊髓方向勾畫時(shí)均相應(yīng)縮小至GTV和CTV1外2~3 mm;PTV上述對(duì)應(yīng)各靶區(qū)外擴(kuò)5 mm。鄰近危及器官主要勾畫腦干、脊髓、視神經(jīng)等。
應(yīng)用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù),授予靶體積處方劑量分別為:PGTVnx 68~76 Gy/30-33 F,PGTVnd 66~70 Gy/30-33 F,PCTV1 60 Gy/30 F,PCTV2 50~54 Gy/30 F。根據(jù)各敏感器官與原發(fā)腫瘤的位置距離,參照最大耐受量設(shè)定根據(jù)谷銑之等正常組織耐受劑量標(biāo)準(zhǔn)[9]。計(jì)劃評(píng)估要求:PTV接受≥110%處方劑量的體積<20%;PTV接受≥115%處方劑量的體積<5%;PTV接受<93%的處方劑量的體積<3%;PTV外的任何地方不能出現(xiàn)>110%處方劑量。若治療計(jì)劃符合要求則予以確認(rèn),否則調(diào)整危及器官限制劑量后重新計(jì)算和評(píng)價(jià)。IMRT計(jì)劃實(shí)施通過(guò)靜態(tài)多葉調(diào)強(qiáng)準(zhǔn)直器切層旋轉(zhuǎn)共面照射?;煟?9例患者中Ⅲ~Ⅳa期共占81例,62例接受放化綜合治療:?jiǎn)渭冋T導(dǎo)化療3例,單純輔助化療1例,58例同期化療中32例接受了2個(gè)療程及以上同期化療(單藥完成4次或以上),其中7例合并2個(gè)療程的輔助化療,2例合并誘導(dǎo)化療。誘導(dǎo)及輔助化療方案為:PF或TP(5-Fu 750 mg/m2d1-4或多西他75 mg/m2d1+DDP 80 mg/m2)。同期化療方案為PF或TP或單藥DDP 30 mg/m2或奈達(dá)鉑 80 mg/m2。
治療期間記錄急性反應(yīng)和腫瘤的消退情況。治療結(jié)束3~6個(gè)月后或每年1次進(jìn)行血常規(guī)、血生化、胸片、腹部B超和頭頸CT或MRI檢查,并記錄晚期損傷情況,有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)進(jìn)行胸、腹部CT或同位素骨掃描。急性反應(yīng)按RTOG/EORTC標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。隨訪時(shí)間自放療結(jié)束日開(kāi)始計(jì)算,截止2012年6月1日,中位隨訪時(shí)間為36個(gè)月(8~75個(gè)月),隨訪率為97.9%,采用門診、電話、信件及身份證號(hào)碼查詢等方式隨訪。
應(yīng)用SPSS 13.0軟件,采用Kaplan-Meier方法計(jì)算總生存率、無(wú)瘤生存率、無(wú)復(fù)發(fā)生存率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率。應(yīng)用Logrank檢驗(yàn)并行單因素分析,COX模型進(jìn)行預(yù)后的多因素回歸分析。
全組及Ⅲ~Ⅳ期患者3年OSR、DMFSR、RFSR、PFSR及LCR分別為89.0%、90.6%、86.8%、83.5%、92.8%及88.1%、88.4%、88.4%、81.0%、92.4%。局部晚期鼻咽癌同期放化療組與單純放療組OSR、DMFSR、RFSR、PFSR及LCR比較無(wú)統(tǒng)計(jì)意義差異(表1)。
99例中,T1+T2期和T3+T4期分別占40.4%(40/99)和59.6%(59/99),頸部淋巴結(jié)陰性和陽(yáng)性各占32.3%(32/99)和67.7%(67/122)。全組單純鼻咽治療失敗6例,其中T4N1期2例,T4N0、T4N2、T2N0及T3N2期各1例;區(qū)域淋巴結(jié)及鼻咽治療失敗1例,為T2N2期;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移10例,僅2例為頸部淋巴結(jié)陰性者(T3N0、T4N0期),而8例為頸部淋巴結(jié)陽(yáng)性者(其中T4N2、T3N2、 T4N1及T1N2期各2例)。T晚期與T早期患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率比較接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.071)。頸部淋巴結(jié)陽(yáng)性與陰性者OSR、RFSR、PFSR亦相似。
單因素預(yù)后分析結(jié)果顯示,患者性別與RFSR、PFSR、MDFSR接近相關(guān)。年齡與RFSR、OSR有關(guān)(表1)。多因素預(yù)后分析顯示,患者年齡與總生存率及無(wú)復(fù)發(fā)生存率有顯著相關(guān)性,性別與PFS有一定相關(guān)性,臨床分期、T、N分期、同期化療、輔助化療與PFSR、MDFSR、OSR、RFSR無(wú)關(guān)(表2)。
表1 99例鼻咽癌患者單因素分析/%
因素3年RFSRP值3年OSP值3年P(guān)FSRP值3年DMSFRP值性別0.0770.1250.0440.053 男83.485.178.987.2 女96.2100.096.2100.0年齡/歲0.0060.0310.6350.849 ≤6088.890.184.491.1 >6066.777.870.083.3合并T分期0.0710.1380.1140.155 T1-292.494.690.095.0 T3-483.085.3 78.9 87.4合并N分期0.8160.4620.3960.383 N090.092.886.592.8 N1-383.287.381.989.4合并總分期0.2050.2760.1510.12 Ⅰ期+Ⅱ期94.493.894.4100.0 Ⅲ期+Ⅳa期85.188.181.088.4放療劑量/Gy0.8360.2630.9070.244 ≤7087.588.082.387.0 >7085.590.585.797.1同期化療0.1160.1410.5530.142 0-191.095.592.287.7 ≥277.987.087.575.0
表2 99例鼻咽癌患者COX回歸模型多因素預(yù)后分析
局部失敗占治療總失敗病例的41.1%(7/17),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占58.9%(10/17)。局部復(fù)發(fā)共7例,其中6例鼻咽部復(fù)發(fā),2例分別于治療后第11、14個(gè)月海綿竇復(fù)發(fā),3例于1年內(nèi)鼻咽部復(fù)發(fā),1例于2年內(nèi)鼻咽部復(fù)發(fā),1例1年內(nèi)鼻咽及頸部復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)中位時(shí)間為11個(gè)月(8~17個(gè)月);復(fù)發(fā)患者為T2-4期,均為照射野內(nèi)復(fù)發(fā),照射劑量均在70 Gy以上,其中4例合并同期化療。10例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中,單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5例(肺轉(zhuǎn)移3例,耳前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例,肝轉(zhuǎn)移1例),骨合并肝、骨合并肺或單純肺、腹膜后轉(zhuǎn)移各1例;骨、肝、腹膜后轉(zhuǎn)移及肺、肝、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移各1例。中位轉(zhuǎn)移時(shí)間為12個(gè)月(1~47個(gè)月)。全組至末次隨訪日共13例死亡,其中6例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,4例死于鼻咽部復(fù)發(fā),1例死于鼻咽及頸部復(fù)發(fā),2例死因不明。
同期化療僅完成1次的患者,僅1例因4度骨髓抑制終止化療,余均為患者自身主觀原因所致。急性不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、口腔黏膜、胃腸道反應(yīng),單純放療或合并1次化療組1、2、3度口腔黏膜及3度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為19.4%、50.7%、28.5%、5.9%,同期放化療組1、2、3度口腔黏膜及3度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為12.5%、50.0%、34.3%及9.3%,單純放療組或1次同期化療組0、1、2、3度骨髓抑制發(fā)生率分別為18.4%、60.5%、15.5%、5.6%,1例出現(xiàn)4度骨髓抑制。同期放化療組0、1、2、3度骨髓抑制發(fā)生率分別為31.3%、28.1%、31.3%及9.3%,無(wú)4度骨髓抑制,無(wú)治療相關(guān)性死亡。放射性腦損傷14例,其他晚期不良反應(yīng)以2度口干及輕度頸部纖維化為主,無(wú)3、4度不良反應(yīng)。
常規(guī)二維放療作為鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療已有幾十年的歷史,早期患者采用該方法療效較為滿意,局部控制率達(dá)到90%以上,但局部晚期療效較差(40%~60%)。故以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療是晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[1]。在常規(guī)同期放化療的研究中,生存率的提高多有賴于局部控制率的提高,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并未明顯減少[6-7],Lee等[6]研究中發(fā)現(xiàn)同期放化療組3年無(wú)失敗生存率明顯高于單純放療組(72% vs 62%P=0.027),局部區(qū)域控制率亦明顯高于對(duì)照組(92% vs 82%,P=0.005).但是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率與單純放療組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P= 0.47)。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步,尤其是調(diào)強(qiáng)適形在臨床上的普遍使用,顯示通過(guò)單純放療即可提高局部區(qū)域控制率,其中趙充等[8]對(duì)60例局部晚期鼻咽癌單純調(diào)強(qiáng)放療的研究發(fā)現(xiàn),全組病例無(wú)鼻咽復(fù)發(fā),頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)2例,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7例,3年LCR、區(qū)域控制率、DMSFR和OSR分別為96.67%、94.06%、84.98%和74.97%,與常規(guī)同期放化療結(jié)果相似,治療失敗的主要原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本組資料中局部晚期鼻咽癌占81.8%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移10例,局部及區(qū)域復(fù)發(fā)僅7例,3年OS、DMFS、RFS及PFS分別為88.1%、88.4%、92.4%、81.0%,且放化療與單純放療組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說(shuō)明以期通過(guò)化療提高調(diào)強(qiáng)放療的局部控制率進(jìn)而轉(zhuǎn)化為生存獲益的的空間在縮小[2-4,10-11]。
Jianhua等[11]的研究共入組138例初治鼻咽癌患者,其中113例為局部晚期,70例接受同期放化療,43例接受誘導(dǎo)化療,中位隨訪時(shí)間23個(gè)月,3年RFS、DMFS 及OS 分別為93.9%,79.5%,70%和83.1%。單因素及多因素分析均提示同期化療及輔助化療均對(duì)RFS、DMFS 及OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本組資料單因素及多因素分析與上述研究一致 。但是也存在結(jié)果相反的報(bào)道資料,李桂生等[12]收治的80例中晚期鼻咽癌(Ⅲ期50 例,Ⅳ A 期30 例)患者進(jìn)行了IMRT 或常規(guī)放療聯(lián)合同期化療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,常規(guī)放療組的1和2 年LCR、DMSFR和OSR分別為87.5%、90.0% 和87.5% 以及80.0%、82.5% 和80.0%,調(diào)強(qiáng)放療組則分別為100.0%、97.5% 和97.5% 以及97.5%、95.0% 和97.5%。2 組的2 年LCR和OSR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) 。所以目前關(guān)于調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療的資料各家報(bào)道結(jié)果不同,且調(diào)強(qiáng)同期放化療的證據(jù)均基于常規(guī)放療的同期放化療的前瞻性隨機(jī)研究,由于調(diào)強(qiáng)放化療尚缺乏大樣本多中心前瞻性隨機(jī)研究結(jié)果,因此需擴(kuò)大樣本量開(kāi)展前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)確認(rèn)在調(diào)強(qiáng)放療的基礎(chǔ)上加用同期化療的必要性。
有大宗病例的研究報(bào)道過(guò)鼻咽癌常規(guī)放療的預(yù)后因素研究。高云生等[13]的常規(guī)放療回顧性研究表明T、N分期、92福州分期及性別是影響OSR的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0),T、N分期、LDH影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(P均<0.01),T分期還影響局控率。IMRT與常規(guī)放療相比,治療模式發(fā)生質(zhì)的變化,影響鼻咽癌的預(yù)后因素也可能隨之發(fā)生變化。馮梅等[14]一項(xiàng)582例鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療5年遠(yuǎn)期療效及預(yù)后分析中,發(fā)現(xiàn)臨床分期、N分期是影響OSR的最重要的因素,而T分期不再是影響OSR的因素,并解釋可能與IMRT克服了常規(guī)放療技術(shù)等的劑量曲線分布缺陷,提高靶區(qū)適形度有關(guān)。韓 露等[10]研究發(fā)現(xiàn)T分期不影響OSR及局部控制率,而N分期是影響DMSFR、無(wú)瘤生存率及OSR的獨(dú)立預(yù)后因素。Jianhua等[11]報(bào)道138例鼻咽癌IMRT合并同期化療的研究結(jié)果:Ⅲ~Ⅳa占81.8%,單因素分析顯示T、N、化療不影響局部控制率、DFS,MFS 和OS,多因素分析放療前貧血及年齡是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。本資料組發(fā)現(xiàn)T、N、92福州分期及化療均不影響局控率、DMFS、無(wú)瘤生存率及OS,僅年齡是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素。究其原因可能為:①N2-3期病例所占比例低,僅占總體的49.4%,尤其是N3期病例明顯較低,而Ⅲ~Ⅳa期總體分期的81.8%;②總體病例數(shù)太少;③調(diào)強(qiáng)放療精確的治療實(shí)施和驗(yàn)證措施保證了所有的腫瘤靶區(qū)均得到了足量照射從而降低常規(guī)放療預(yù)后因素價(jià)值;④隨訪期短。具體原因還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。
盡管IMRT提高了初治鼻咽癌的長(zhǎng)期療效,尤其提高了局部和區(qū)域控制率,但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍高達(dá)約20%,其中約2/3 的患者是在局部區(qū)域腫瘤得到控制的前提下發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的[14]。趙充等[15]報(bào)道了419例鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療的長(zhǎng)期生存結(jié)果,Ⅲ~Ⅳ期占66%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率13.6%,5年DMFS 85.5%。本組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率10.1%,3年DMFS 90.6%,均未合并局部區(qū)域復(fù)發(fā),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移已成為治療失敗的最主要原因。這或許說(shuō)明目前的調(diào)強(qiáng)放療仍未找到化療最合適的結(jié)合方式及最佳的化療方案。也有研究認(rèn)為患者初治時(shí)分期不準(zhǔn)確導(dǎo)致,Chang等[16]發(fā)現(xiàn),如果治療前采用FDG-PET檢查,可比常規(guī)檢查多發(fā)現(xiàn)約11%的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本資料組中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者有60%發(fā)生在治療開(kāi)始的1年內(nèi),這說(shuō)明初診時(shí)可能已有潛在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。故是否需要進(jìn)一步完善治療前的檢查尚需開(kāi)展更深入的研究。
綜上所述,本研究調(diào)強(qiáng)放化療相比單純調(diào)強(qiáng)放療無(wú)明顯優(yōu)勢(shì),且增加治療期間毒副反應(yīng),但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是治療失敗的主要因素,故遠(yuǎn)期療效和后遺癥還應(yīng)進(jìn)行更深入研究、分析和總結(jié)。
[1] Al-Sarraf M,LeBlanc M,Giri PG,et al.Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer:phase Ⅲ randomized Intergroup study 0099〔J〕.J Clin oncol,1998,16(4):1310-1317.
[2] Lin S,Lu JJ,Han L,et al.Sequential chemotherapy and intensity-modulated radiation therapy in the management of locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma:experience of 370 consecutive cases〔J〕.BMC Cancer,2010,10:39.
[3] Tham IW,Lin S,Pan J,et al.IIntensity-modulated radiation therapy without concurrent chemotherapy for stage IIb nasopharyngeal cancer〔J〕.Am J Clin Oncol,2010,33(3):294-299.
[4] Su SF,Han F,Zhao C,et al.TTreatment outcomes for different subgroups of nasopharyngeal carcinoma patients treated with intensity-modulated radiation therapy〔J〕.Chin J Cancer,2011,30(8):565-573.
[5] 廖瑜露,宋小敏,敖 帆,等.41例初治鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療近期臨床觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2007,22(6):632-634.
[6] Lee AW,Lau WH,Tung SY,et al.Preliminary results of a randomized study on therapeutic gain by concurrent chemotherapy for regionally-advanced nasopharyngeal carcinoma:NPC-9901 Trial by the Hong Kong Nasopharyngeal Cancer Study Group〔J〕.J Clin Oncol,2005,23(28):6966-6975.
[7] Lin JC,Jan JS,Hsu CY,et al.Phase Ⅲ study of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma:positive effect on overall and progression free survival〔J〕.J Clin Oncol,2003,21(4):631-637.
[8] 趙 充,韓 非,盧麗霞,等.調(diào)強(qiáng)適形放射治療對(duì)局部晚期鼻咽癌的臨床療效〔J〕.癌癥,2004,23(z1):1532-1537.
[9] 谷銑之,殷蔚伯,余子豪,等.腫瘤放射治療學(xué)〔M〕.第4版.北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2007,3:93-95.
[10] 韓 露,林少俊,潘建基,等.305例鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療預(yù)后因素分析〔J〕.癌癥,2010,29(2):153-158.
[11] Wang J,Shi M,Hsia Y,et al. Failure patterns and survival in patients with nasopharyngeal carcinoma treated with intensity modulated radiation in Northwest China:a pilot study〔J〕.Radiat Oncol,2012,7:2.
[12] 李桂生,陳紹俊,黃海欣,等.調(diào)強(qiáng)適形放射治療與常規(guī)放療聯(lián)合化療治療局部區(qū)域晚期鼻咽癌的隨機(jī)對(duì)照臨床研究〔J〕.腫瘤,2011,31(4):343-347.
[13] 高云生,胡超蘇,應(yīng)紅梅,等.1837例鼻咽癌療效的回顧性分析〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志,2008,17(5):335-339.
[14] 馮 梅,范子煊,黎 杰,等.582例鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療5年遠(yuǎn)期療效及預(yù)后分析〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志,2011,20(5):369-373.
[15] 趙 充,肖巍魏,韓 非,等.419例鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療療效和影響〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志,2010,19(3):191-196.
[16] Chang JT,Chan SC,Yen TC,et al.Nasopharyngeal carcinoma staging by (18)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,62(2):501-507.