鄧 穎 胡洪林 楊 蘭 潘海霞 朱學(xué)強(qiáng)

國(guó)際多中心臨床研究證明了培美曲塞在晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)非鱗癌一線治療中的優(yōu)勢(shì)后[1-2]，非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)入到個(gè)體化治療時(shí)代[3]。我科采用培美曲塞聯(lián)合順鉑和吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌患者，并進(jìn)行隨機(jī)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2009年2月至2012年12月收治的60例EGFR基因無(wú)突變晚期肺腺癌患者，隨機(jī)分為2組。實(shí)驗(yàn)組30例，其中男性25例，女性5例，年齡30～69歲，平均51歲；ⅢB 期3例，Ⅳ期27例；對(duì)照組30例，其中男性20例，女性10例，年齡34～69歲，平均50.3歲；ⅢB期5例，Ⅳ期25例。2組性別、年齡、分期及病理類(lèi)型比較差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)。60例患者均無(wú)心、肝、腎及造血功能障礙，血常規(guī)正常，卡氏評(píng)分≥80分。

1.2 治療方案

實(shí)驗(yàn)組(PP組)30例，培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注，第1天；順鉑25 mg/m2靜脈滴注，第1～3天，每3周為1個(gè)化療周期。對(duì)照組(GP組)30例，采用吉西他濱1 000 mg/m2靜脈滴注第1天+順鉑25 mg/m2靜脈滴注第1～3天，每3周為1個(gè)化療周期。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2組均化療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。以CT檢查結(jié)果評(píng)價(jià)目標(biāo)病灶近期療效。采用RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)采用不良反應(yīng)常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminoloy Criteria for Adverse Events v3.0，CTCAE 3.0)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用χ2檢驗(yàn)比較2組患者治療后的近期療效和不良反應(yīng)，所有統(tǒng)計(jì)處理采用SPSS 13.0軟件完成，P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者接受治療情況

每組患者共完成60個(gè)療程的化療，每例患者平均接受2個(gè)療程化療，提示初治的2個(gè)周期化療，患者耐受性均不錯(cuò)。

2.2 近期療效

2組患者化療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。目標(biāo)病灶的有效率實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別是30.0%和26.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.08，P>0.05)；疾病控制率(CR+PR+SD)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別是66.7%和70.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.08，P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 化療2個(gè)周期后的近期療效/例

2.3 不良反應(yīng)

實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組Ⅲ-Ⅳ度白細(xì)胞減少發(fā)生率分別為 13.3%和40.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.45，P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組Ⅲ-Ⅳ度貧血發(fā)生率分別為3.3%、6.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.00，P>0.05)；實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組Ⅲ-Ⅳ度血小板下降發(fā)生率分別為6.7%、36.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.95，P<0.01)。肝功損害發(fā)生率2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.27，P>0.05)；2組腎毒性發(fā)生率都很低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；惡心嘔吐發(fā)生率實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.07，P>0.05)；脫發(fā)發(fā)生率實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別為10.0%、33.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.81，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者化療后不良反應(yīng)/例

3 討論

培美曲塞(pemetrexed，Alimta，力比泰)是種多靶點(diǎn)抗代謝的細(xì)胞毒藥物[4]，與吉西他濱等藥物相比不良反應(yīng)更輕[5]。培美曲塞通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴(lài)性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。培美曲塞通過(guò)運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)。一旦培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酸多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶(GARFT)抑制劑，通過(guò)干擾胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，從而達(dá)到抗腫瘤的目的[6]。

一項(xiàng)非劣效性研究在1 745例晚期NSCLC患者(ⅢB期或Ⅳ期，多數(shù)為Ⅳ期)中比較了順鉑加吉西他濱與順鉑加培美曲塞的療效[1]，非鱗狀細(xì)胞癌患者使用順鉑加培美曲塞方案生存期獲改善(12.6個(gè)月 vs 10.9個(gè)月)；鱗狀細(xì)胞癌患者使用順鉑加吉西他濱方案生存期獲改善(10.8個(gè)月 vs 9.4個(gè)月)。基于這個(gè)實(shí)驗(yàn)2011版的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南明確將晚期NSCLC的組織學(xué)分型作為指導(dǎo)臨床治療方案的第一選擇。

本研究中用培美曲塞或吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌，2組有效率相近，但培美曲塞組卻大大降低了3/4級(jí)血液學(xué)毒性，脫發(fā)，增強(qiáng)了患者的耐受性。本觀察將有效和穩(wěn)定的患者繼續(xù)原方案化療4～6個(gè)周期，若仍然腫瘤緩解或穩(wěn)定，則2組均用培美曲塞維持化療，繼續(xù)觀察1年生存率，中位生存期，無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間等遠(yuǎn)期指標(biāo)。

[1] Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al.Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemcitabinewith cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-na?ve patiens with advanced-stage NSCLC 〔J〕.Clin Oncol，2008，26(3)：3543-3551.

[2] Wu LJ.Pemetrexed is approved for the treatment of non-sm-all cell lung canceras the first-line drugs〔J〕.Foreign Pharm Antibiot，2008，29(6)：285-286.

[3] Wu SG，Yang CH，Yu CJ，et al.Good response to pemetrexed in patients of lung adenocarcinoma with epidemal growth factor receptor(EGFR)mutations〔J〕.Lung Cancer，2011，72(3)：333-339.

[4] Kulkarni PM，Chen R，Anand T，et al.Efficacy and safety of Pemetrexed in elderly cancer patients：results of an integrated analysis 〔J〕.Crit Rev Oncol Hemato，2008，67(1)：64-70.

[5] 姜 金，李 倫，王小晶，等.培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)對(duì)比吉西他濱聯(lián)合鉑類(lèi)治療晚期非小細(xì)胞肺癌的meta分析〔J〕.中國(guó)肺癌雜志，2011，1(14)：43-49.

[6] 黃漢生，楊蘭平.培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2012，27(5)：497-499.