周竟雄 黃春玲 陳曉毓 吳曉鴻 林夏鴻 李希圣 萬(wàn)紹華

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科,福建 泉州 362000)

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)導(dǎo)致的血管并發(fā)癥是2型糖尿病(T2DM)致死致殘的主要原因，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)與糖尿病有關(guān)的危險(xiǎn)因素對(duì)于減少心血管病變有重要意義〔1〕。由于頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)增加與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，已被廣泛用作反映AS的指標(biāo)〔2〕。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)主要的功能性成分，可通過(guò)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及產(chǎn)生氧自由基等多方面參與AS的病理過(guò)程，但目前AngⅡ與AS的關(guān)系研究多局限于動(dòng)物和離體細(xì)胞試驗(yàn)。本研究旨在通過(guò)對(duì)T2DM患者進(jìn)行血漿AngⅡ及頸總動(dòng)脈內(nèi)膜超聲檢測(cè)，探討血漿AngⅡ水平與T2DM患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜病變的關(guān)系，為糖尿病AS的防治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 糖尿病組選自2011年12月至2013年8月我院內(nèi)分泌科住院T2DM患者110例，診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)參照1999年WHO的標(biāo)準(zhǔn)，男58例，年齡(63.3±9.6)歲，女52例，年齡(62.9±9.4)歲，頸總動(dòng)脈內(nèi)膜厚度(IMT)(1.03±0.29)mm，60.9％ IMT水平≥0.9 mm或有斑塊形成，68例(61.8％)伴發(fā)高血壓，其中21例(30.9％)入組時(shí)血壓已控制<140/90 mmHg。根據(jù)IMT水平分為3個(gè)亞組：頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常組(IMT)：IMT<0.9 mm，男23例，女20例，年齡(61.6±11.3)歲；CIMT組：0.9 mm≤ IMT<1.1 mm，男17例，女18例，年齡(62.0±8.4)歲；頸動(dòng)脈內(nèi)AS組：IMT≥1.1 mm或有斑塊形成，男18例，女14例，年齡(64.8±9.0)歲。正常對(duì)照組為同期我院的健康體檢者30例，其中男18例，女12例，年齡(60.5±9.0)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前8 w內(nèi)服用利尿劑、Ang轉(zhuǎn)換酶抑制劑、Ang受體拮抗劑、噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥及降脂藥；(2)糖尿病急性并發(fā)癥；(3)急性感染、泌尿系統(tǒng)病變；(4)全身系統(tǒng)性疾病如慢性心功能衰竭、肝腎功能不全等。

1.2方法 采血前3 d適當(dāng)限制鈉鹽攝入，入選對(duì)象測(cè)量臥位血壓、身高、體重；體重質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體重/身高2(kg/m2)；所有受試對(duì)象空腹8 h以上采集靜脈血5 ml分離血清后檢測(cè)空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，生化指標(biāo)用CX-5型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)(美國(guó)BECK-MAN公司)；靜脈血3 ml置于EDTA抗凝管中用Bio-BAD-10型糖化血紅蛋白測(cè)定儀高效液相色譜法測(cè)定(美國(guó)Bio-Rad公司)糖化血紅蛋白(HbA1c)；靜脈血3 ml 1 h離心后取血漿-70℃保存?zhèn)錂zAngⅡ，血漿AngⅡ用放射免疫法測(cè)定，試劑購(gòu)自北京原子能高科技股份有限公司。頸動(dòng)脈超聲波檢查：由專(zhuān)人用日本ALOKA多普勒超聲診斷儀(探頭頻率8～12 MHz)測(cè)量，分別測(cè)量雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉和頸內(nèi)動(dòng)脈，在頸總動(dòng)脈膨大下1 cm以遠(yuǎn)處測(cè)3次，取其平均值作為受試者的CIMT。

2 結(jié) 果

2.1T2DM患者3個(gè)亞組間臨床資料比較 與頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常組比較，CIMT組及頸動(dòng)脈內(nèi)膜AS組的AngⅡ 及CIMT水平均明顯升高(均P<0.01)。與CIMT組比較，頸動(dòng)脈內(nèi)膜AS組CIMT水平明顯升高(P<0.01)，Ang-Ⅱ水平亦較高(P<0.05)。三組間性別構(gòu)成比、年齡、糖尿病病程、TG、TC、HDL-C、LDL-C 、FPG 、HbA1c、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)及BMI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2糖尿病組與對(duì)照組臨床資料比較 T2DM組HDL-C、FPG、HbA1c、Ang-Ⅱ、CIMT水平與正常對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，糖尿病組LDL-C水平與對(duì)照組比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組間性別構(gòu)成比、年齡、TG、TC、SBP、DBP及BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3T2DM患者中男性與女性臨床資料比較 T2DM組男性TC、HDL-C、LDL-C、SBP、BMI水平高于女性(P<0.05)，兩性間年齡、糖尿病病程、TG、FPG 、HbA1C、DBP、Ang-Ⅱ及CIMT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.4CIMT增厚影響因素的相關(guān)性分析 T2DM組患者CIMT厚度與糖尿病病程、FPG、HbA1c、LDL-C、AngⅡ水平呈正相關(guān)(r=0.254，0.329，0.438，0.255,0.607，均P<0.01)，與年齡、BMI呈弱正相關(guān)(r=0.239，0.234；P=0.024，0.016)，與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.380，P<0.01)。以CIMT為因變量，以年齡、病程、BMI、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、Ang-Ⅱ?yàn)樽宰兞?，進(jìn)行多元逐步線(xiàn)性回歸分析，結(jié)果顯示，AngⅡ、HbA1c、LDL-C、BMI是影響CIMT厚度的危險(xiǎn)因素，其標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)分別為0.011(P<0.01)、0.013(P<0.01)、0.051(P<0.01)和0.013 (P=0.041)。

表1 糖尿病不同組間臨床資料比較

表2 糖尿病組與對(duì)照組臨床資料比較

表3 T2DM組中男性與女性臨床資料比較

2.5AngⅡ影響因素的簡(jiǎn)單相關(guān)性分析 T2DM組患者血漿AngⅡ水平與CIMT呈正相關(guān)(r=0.529，P<0.01)，與SBP及DBP呈弱正相關(guān)(r=0.232，0.248；P=0.044，0.031)。在校正SBP及DBP后，血漿AngⅡ水平仍與CIMT相關(guān)(r=0.532，P<0.01)。

3 討 論

糖尿病是心血管病變發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。糖尿病患者AS病變程度較同年齡、同性別的非糖尿病患者更重、死亡率更高，2001美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療指南Ⅲ(NCEP ATPⅢ)首先提出糖尿病是冠心病等危癥的結(jié)論。

新近的研究表明糖尿病患者CIMT增加的危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、糖尿病病程、BMI、血壓、血脂、HbA1c等〔3～6〕，但不同研究結(jié)論并不一致，考慮與入組人群的種族、糖尿病病程、病情嚴(yán)重程度、病例數(shù)不同有關(guān)〔5，6〕。本研究證實(shí)LDL-C在血管內(nèi)皮功能障礙致AS的發(fā)病機(jī)制中起主要作用，HDL-C是AS的保護(hù)因素〔3，7〕。研究顯示，胰島素可通過(guò)調(diào)整血管內(nèi)皮諸如NO、前列腺素等擴(kuò)血管物質(zhì)的釋放，刺激或抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，保護(hù)血管平滑肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，胰島素缺乏和胰島素抵抗會(huì)減弱這種舒張血管和抗氧化作用〔6，8〕。本研究證實(shí)肥胖、高血糖的程度及持續(xù)時(shí)間與糖尿病大血管并發(fā)癥及心血管風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)〔3，7〕，T2DM患者可由于胰島功能下降、糖基化終末產(chǎn)物堆積及胰島素抵抗增加氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損害〔8〕。

資料顯示，一般男性CIMT厚于女性〔3，6〕。本研究中糖尿病組男性與女性之間CIMT水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與入組的T2DM女性患者平均年齡>62歲，多為絕經(jīng)后婦女，血中雌激素水平低，降低了對(duì)血管的保護(hù)作用有關(guān)〔5〕。

英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，對(duì)于合并高血壓的糖尿病患者，嚴(yán)格的血壓控制能更好地降低糖尿病終點(diǎn)、糖尿病死亡率、卒中和心血管終點(diǎn)發(fā)生率。研究表明，T2DM患者血壓控制達(dá)標(biāo)可使已發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的CIMT變薄〔9〕。

研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ作為代表炎癥和內(nèi)皮功能障礙的一種重要的血生物標(biāo)志物參與AS的病理過(guò)程。本研究說(shuō)明AngⅡ的致AS作用可能獨(dú)立于其對(duì)血壓的效應(yīng)，與有關(guān)動(dòng)物研究結(jié)論一致〔10〕。另外提示血漿AngⅡ在人AS的發(fā)生、發(fā)展也可能有重要作用。

綜上，Ang-Ⅱ、HbA1c、LDL-C、BMI水平升高與CIMT的增厚密切相關(guān)，使用Ang轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑降低血漿AngⅡ水平及控制HbA1c、LDL-C、BMI水平有助抗AS、降低T2DM患者心血管風(fēng)險(xiǎn)。本研究對(duì)血漿AngⅡ的測(cè)定可能產(chǎn)生一定影響，有待更嚴(yán)格控制混雜因素影響并包含門(mén)診病例的大樣本臨床研究以進(jìn)一步探討血漿Ang-Ⅱ等心血管危險(xiǎn)因子與AS的關(guān)系。

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