張 川 張 明 王媛媛 李海東 王瑩瑩 趙 歡

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長春 130041)

微量蛋白尿是糖尿病腎病(DN)出現(xiàn)的早期癥狀，且無論是1型糖尿病(T1DM)還是2型糖尿病(T2DM)都是終末期腎病(ESRD) 和心血管疾病 (CVD) 的危險因素〔1，2〕。有研究顯示，T2DM患者進(jìn)展為DN的危險因素明顯高于T1DM患者〔3～7〕。本文旨在研究平均患病時限達(dá)15年左右的糖尿病(DM)患者進(jìn)展為DN的情況及其危險因素。

1 材料與方法

1.1對象 從1997年至今在吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科明確診斷為糖尿病的患者共794例，對這些患者進(jìn)行了9～17年的隨訪，其中全部在吉林省內(nèi)居住且至今仍存活，經(jīng)過患者主觀同意共468例(59%)入組。

1.2糖尿病的分類和基線數(shù)據(jù) 根據(jù)胰島細(xì)胞抗體(ICA)或谷氨酸脫氫酶抗體(GADA)對已診斷為DM的患者進(jìn)行分析。將入組患者分為T1DM組：①既往臨床確診的T1DM患者(n=339)，②既往臨床診斷T2DM或未明確分型的DM，但是GADA和ICA有一種或兩種呈陽性(n=89)，總計428例患者；T2DM組：臨床明確診斷T2DM的患者以及未明確分型而檢測結(jié)果顯示胰島細(xì)胞抗體陰性的患者(n=40)。排除其他可疑的非DN的腎臟損害，包括血尿、一過性蛋白尿、腎臟穿刺活檢異常者6例，最終確診的入組DN患者70例。連續(xù)兩次尿常規(guī)發(fā)現(xiàn)微量蛋白尿的時間設(shè)定為DN的發(fā)病日期。其中36例(11%)患者DM 17年后繼發(fā)糖尿病腎病。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS11.0軟件，根據(jù)t檢驗或方差分析比較組間的差異，對于非正態(tài)分布的變量用曼惠特尼檢驗法，利用COX多危險因素回歸分析，可信區(qū)間95%。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 T1DM、T2DM之間起病初期的臨床表現(xiàn)包括性別、BMI無明顯差異。經(jīng)過平均17年的隨訪，有70例患者滿足DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中T1DM 60例，T2DM例10例(P=0.063)，64例表現(xiàn)為微量蛋白尿，6例表現(xiàn)為大量蛋白尿。從確診DM到發(fā)生DN的平均病程為12(2～18)年。在已經(jīng)確診的DN患者中，T1DM和T2DM患者之間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，T1DM〔13(3～18)〕年，T2DM〔10(2～17)〕年(P=0.26)。老年患者為DM發(fā)生DN的主要群體，且多數(shù)患者有吸煙史和較高的BMI，且在T1DM組 和T2DM組都有體現(xiàn)。HbA1c在DN和非DN患者中的結(jié)果分別為(75±13)和(62±13)mmol/mol (P<0.001)。 DN患者的SBP和DBP仍然偏高。在所有服用降壓藥的患者中有66%已經(jīng)發(fā)展為DN，而只有11%沒有DN(P<0.001)，即服用降壓藥和DN腎病存在相關(guān)性(P<0.001)。見表1。

表1 入組患者一般情況

2.2DM病史17年以上的DN患者致病因素分析 高齡為DM患者進(jìn)展為DN診斷的絕對獨(dú)立危險因素(P=0.030)，而高BMI為相對危險因素(P=0.058)。見表2。

2.3早期和晚期發(fā)生DN的對比研究(亞組隊列分析研究) DM患者病程不足9年的有12/326例(3.7%)出現(xiàn)DN(早期發(fā)病)，24/314例(7.6%) 的患者在9～17年之間發(fā)生(晚期發(fā)病)，而290例(89%)的患者在DM 17年的病史中并未發(fā)現(xiàn)DN的跡象。利用COX回歸分析，亞組隊列分析研究中DM病史在9～17年的DN患者里，高齡、高BMI和高HbA1c是發(fā)生DN的獨(dú)立危險因素。見表3。

表2 臨床和血生化特征對于患病17年的DM患者發(fā)生DN的COX分析(n=468)

表3 根據(jù)發(fā)病9年的DM患者的臨床和血生化特征推測病史9～17年DM患者發(fā)生DN可能性的COX回歸分析(n=314)

2.4DM病史17年以上發(fā)生DN的預(yù)測性分析 邏輯回歸分析結(jié)果證明高HbA1c(P<0.001)和高血壓(P<0.001)與其發(fā)生情況有相關(guān)性。見表4。

在對T1DM患者進(jìn)行不同分組分析的過程中，發(fā)現(xiàn)結(jié)果與以上多因素分析的結(jié)果相似。因此，年齡和BMI在DN的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用(分別為HR1.05，95%CI1.01～1.10；HR1.04，95%CI1.00～1.09 1)。而T2DM患者例數(shù)過少，無法做進(jìn)一步的分組分類分析。

表4 DN的臨床和血生化危險因素在患病17年過程中的隊列分析(n=468)

3 討 論

本文發(fā)現(xiàn)T1DM發(fā)生DN的概率低于T2DM，即T2DM患者有著發(fā)生DN的高危因素。這個結(jié)果與一些國外專家的研究結(jié)果相一致〔4～6〕。

T1DM患者出現(xiàn)DN的情況相對較少，這與歐洲一些學(xué)者的研究結(jié)果一致〔3,8〕。本研究中T2DM發(fā)生DN的發(fā)生率低于歐洲患者〔7,9〕，考慮存在這些差異是因為環(huán)境因素、人種等其他因素與我國患者不同導(dǎo)致?？梢钥隙ǖ氖歉啐g因素和高BMI是診斷DM并發(fā)DN的獨(dú)立危險因素。高齡因素可以在確診DM 1年的時間內(nèi)判斷其發(fā)生DN的情況和進(jìn)展情況。

與其他一些學(xué)者的研究〔2，10〕結(jié)果相似的是本研究也可以證明年齡因素是T1DM 患者發(fā)生發(fā)展DN的危險因素，同樣，在T2DM早期發(fā)病的患者中年齡因素也起到了至關(guān)重要的作用〔7〕，并且在9年隨訪過程中，筆者發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白血癥的高齡患者確診DM的第1年內(nèi)的情況與日后發(fā)生DN的情況有正相關(guān)性。所以，從DM發(fā)生初期就嚴(yán)格控制血糖的情況對于DN的控制有很重要的意義。血糖的控制在兒童期出現(xiàn)的DM發(fā)生DN和視網(wǎng)膜病變的過程中也存在一定影響〔11〕。

在DM病史達(dá)到17年的患者中，合并DN的比例比未合并DN的DM患者有更高的年齡、更高的SBP、DBP、更頻繁的吸煙情況、更大的體重，血糖控制效果也更差。有國外學(xué)者做的大樣本研究也同樣證實(shí)了如上因素的特殊意義〔12〕。相比患病9年的患者，SBP升高在病史達(dá)到17年的患者中更加明顯。這一結(jié)論也可以說明，在研究中血壓升高是作為DN的結(jié)果出現(xiàn)，而不是致病原因。然而，值得注意的是許多DM病史較長的患者都長期服用降壓藥，這使得血壓因素對DM發(fā)展DN的影響變得不確定。筆者大膽推斷，在未來研究血壓對于DN發(fā)生的影響可以利用一些更精確的檢查手段，如24 h動態(tài)血壓監(jiān)測等，也許會發(fā)現(xiàn)一些更加微觀的變化和其內(nèi)在的聯(lián)系〔13〕。

近17年病史的DM患者中，90%發(fā)生DN的患者有不用程度的視網(wǎng)膜病變，盡管只有10%的患者出現(xiàn)大量蛋白尿，但是有近1/3的患者出現(xiàn)增生型視網(wǎng)膜病變(PDR)，這個研究結(jié)果與早年其他學(xué)者的研究一致〔14〕。這個發(fā)現(xiàn)有著很大的臨床指導(dǎo)意義，即沒有明確DN表現(xiàn)的患者不排除PDR的可能，而排除視網(wǎng)膜病變的同時卻不一定排除DN。

本文的優(yōu)勢在于對DM患者的長期隨訪和多致病因素的全面分析，以及對于高齡患者的亞組分析。遺憾的是只有58%的隨訪患者符合入組情況，T2DM的患者也相對較少，但是在T2DM全球化增長的趨勢下，T2DM組的研究仍體現(xiàn)出了它的價值，并與其他學(xué)者的研究結(jié)果相符〔8〕。并且，利用ICA對DM患者進(jìn)行分型，使得結(jié)果更加精確，與國際接軌。在對比分析T1DM和T2DM對DN的影響過程中，另外一個潛在的混淆因素就是T2DM一般在確診前有較長的隱匿期。本文中，大多數(shù)患者發(fā)生DN是通過微量蛋白尿確定的，這也是DN具有代表性的表現(xiàn)〔15〕。

4 參考文獻(xiàn)

1Valmadrid CT，Klein R，Moss SE,etal.The risk of cardiovascular disease mortality associated with microalbuminuria and gross proteinuria in persons with older-onset diabetes mellitus〔J〕.Arch Intern Med,2000;160(8)：1093-100.

2Finne P，Reunanen A，Stenman S，etal.Incidence of end-stage renal disease in patients with type 1 diabetes〔J〕.JAMA,2005;294(14)：1782-7.

3Olsen BS，Sjolie A，Hougaard P，etal.A 6-year nation wide cohort study of glycaemic control in young people with type 1 diabetes.Risk markers for the development of retinopathy，nephropathy and neuropathy.Danish Study Group of Diabetes in Childhood〔J〕.J Diab Comp,2000;14(6)：295-300.

4Yokoyama H，Okudaira M，Otani T，etal.Higher incidence of diabetic nephropathy in type 2 than in type 1 diabetes in early-onset diabetes in Japan〔J〕.Kidney Int,2000;58(1)：302-11.

5Svensson M，Sundkvist G，Arnqvist HJ，etal.Signs of nephropathy may occur early in young adults with diabetes despite modern diabetes management：results from the nationwide population-based Diabetes Incidence Study in Sweden (DISS)〔J〕.Diabetes Care,2003;26(10)：2903-9.

6Maahs DM，Snively BM，Bell RA，etal.Higher prevalence of elevated albumin excretion in youth with type 2 than type 1 diabetes：the SEARCH for Diabetes in Youth study〔J〕.Diaetes Care,2007;30(10)：2593-8.

7Dart AB，Sellers EA，Martens PJ，etal.High burden of kidney disease in youth-onset type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care,2012，35(6)：1265-71.

8Vergouwe Y，Soedamah-Muthu SS，Zgibor J，etal.Progression to microalbuminuria in type 1 diabetes：development and validation of a prediction rule〔J〕.Diabetologia,2010;53(2)：254-62.

9Eppens MC，Craig ME，Cusumano J，etal.Prevalence of diabetes complications in adolescents with type 2 compared with type 1 diabetes〔J〕.Diabetes Care,2006;29(6)：1300-6.

10Mollsten A，Svensson M，Waernbaum I，etal.Cumulative risk，age at onset，and sex-specific differences for developing end-stage renal disease in young patients with type 1 diabetes：a nationwide population-based cohort study〔J〕.Diabetes,2010;59(7)：1803-8.

11Svensson M，Eriksson JW,Dahlquist G.Early glycemic control，age at onset，and development of microvascular complications in childhood-onset type 1 diabetes：a population-based study in northern Sweden〔J〕.Diabetes Care,2004;27(4)：955-62.

12Cederholm J，Eliasson B，Nilsson PM，etal.Microalbuminuria and risk factors in type 1 and type 2 diabetic patients〔J〕.Diabetes Res Clin Pract,2005;67(3)：258-66.

13Shatat IF，Jakson SM，Blue AE，etal.Masked hypertension is prevalent in children with sickle cell disease：a Midwest Pediatric Nephrology Consortium study〔J〕.Pediatr Nephrol,2013;28(1)：115-20.

14Lovestam-Adrian M，Agardh E,Agardh CD.The incidence of nephropathy in type 1 diabetic patients with proliferative retinopathy：a 10-year follow-up study〔J〕.Diabetes Res Clin,1998;39(1)：11-7.

15Perkins BA，F(xiàn)icociello LH，Silva KH，etal.Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes〔J〕.N Engl J Med,2003;348(23)：2285-93.