徐迎輝 金國(guó)華 葛俊煒 張潔函

(上海市第七人民醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200137)

腦鈉肽(BNP)主要在心室心肌細(xì)胞合成及分泌，在左心室功能不全的患者中水平升高。研究表明，重度二尖瓣反流(MR)是一種進(jìn)展性疾病，心衰發(fā)生率甚至死亡率高〔1〕；通常出現(xiàn)充血性心衰、左心室功能不全時(shí)推薦外科手術(shù)治療〔2〕。對(duì)于沒(méi)有心衰癥狀以及左心室功能不全的患者，是否有早期手術(shù)治療適應(yīng)證，目前仍有爭(zhēng)議。有研究表明，伴MR的左室功能正常的患者血漿BNP升高〔3〕，但無(wú)癥狀的重度MR患者預(yù)后與血漿BNP的關(guān)系尚不明確。本研究擬探討B(tài)NP與左室功能正常的無(wú)癥狀重度MR的預(yù)后關(guān)系。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 對(duì)2005年2月至2007年10月在我院心內(nèi)科門(mén)診就診的無(wú)癥狀的MR患者均行超聲心動(dòng)圖、活動(dòng)平板心電圖檢查。入選標(biāo)準(zhǔn)：超聲心動(dòng)圖檢查射血分?jǐn)?shù)>60%，有效反流面積(EROA)≥40 mm2，反流量≥60 ml/每搏。排除標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)平板心電圖提示復(fù)雜性室性心律失常、病理性ST-T段偏移；聯(lián)合瓣膜疾病、缺血性MR、既往瓣膜或冠狀動(dòng)脈手術(shù)、心肌疾病或心包疾病患者。共入選99例患者，男62例，女37例，年齡42～70〔平均(56±12)〕歲。其中88例為心臟退行性變，8例為風(fēng)濕性心臟病，3例為心內(nèi)膜炎后。

1.2方法 所有患者均應(yīng)用經(jīng)典的彩色多普勒超聲參數(shù)定量化表示MR程度。超聲心動(dòng)圖由2位獨(dú)立的專(zhuān)業(yè)醫(yī)師進(jìn)行檢查，且均不知曉患者臨床及生化數(shù)值。應(yīng)用PHILIPS 5500或7500(PHILIPS公司，Bothell Washington)彩色多普勒超聲診斷儀，S4經(jīng)胸探頭，融合頻率2～4 MHz，于標(biāo)準(zhǔn)胸骨旁長(zhǎng)軸和心尖四腔切面進(jìn)行常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查。應(yīng)用彩色多普勒血流會(huì)聚法測(cè)量EROA。超聲心動(dòng)圖檢查后24 h采血，應(yīng)用經(jīng)典的免疫放射法測(cè)定BNP水平，使用美國(guó)博適Triage BNP檢測(cè)儀和Triage BNP測(cè)試板在室溫下于4 h內(nèi)完成檢測(cè)。

研究終點(diǎn)為隨訪期間出現(xiàn)心衰癥狀(NYHA分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，需要長(zhǎng)期藥物治療或者住院)或左心室功能不全(左心室射血分?jǐn)?shù)<60%)或死亡。由2位不知曉超聲心動(dòng)圖臨床數(shù)據(jù)的研究者評(píng)估預(yù)后。

隨訪期間，每年隨訪1次，檢測(cè)血漿BNP水平及超聲心動(dòng)圖。死亡或者接受外科手術(shù)者當(dāng)天檢查。

2 結(jié) 果

97例患者平均隨訪(30±8)個(gè)月，2例因聯(lián)系方式改變失訪。33例患者達(dá)到研究終點(diǎn)，2例心源性死亡；25例出現(xiàn)心衰癥狀，其中16例需長(zhǎng)期藥物治療，另外9例需住院治療；6例左心室功能不全。11例患者因充血性心衰或左心室功能不全接受了二尖瓣手術(shù)，8例為二尖瓣修復(fù)，3例二尖瓣置換。這些接受手術(shù)的患者與其他達(dá)到研究終點(diǎn)的患者相比，臨床和超聲心動(dòng)圖參數(shù)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

從ROC曲線分析，BNP的最佳分界值為114 pg/ml(似然比為5.4，95%可信區(qū)間2.9～10.6)。BNP≥114 pg/ml組的患者出現(xiàn)研究終點(diǎn)發(fā)生率高(60% vs 6.4%，P<0.05)。Kaplan-Meier曲線分析，應(yīng)用BNP≥114 pg/ml可以辨別出現(xiàn)研究終點(diǎn)的高?；颊?P<0.001)。見(jiàn)圖1。

在多變量的回歸分析中，BNP≥114 pg/ml是最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)研究終點(diǎn)的因子(OR4.8，95%可信區(qū)間3.1～12.1，P<0.001)。另外一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)變量為EROA>52 mm2(OR4.1，95%可信區(qū)間2.0～10.2，P<0.01)。

圖1 BNP≥114 pg/ml組與BNP<114 pg/ml組的生存曲線分析

3 討 論

BNP是由17個(gè)氨基酸環(huán)結(jié)構(gòu)的32個(gè)氨基酸組成〔4〕，是心房利鈉肽系統(tǒng)中的一員，具有利尿、排鈉、松弛血管平滑肌及降低血壓等作用，能對(duì)抗腎上腺素和腎素-血管緊張素系統(tǒng)。血漿BNP來(lái)源于心室，心肌壁壓力增加時(shí)釋放。BNP在左室功能不全的患者中升高，是心衰診斷的最佳生化指標(biāo)。

超聲心動(dòng)圖一直是檢測(cè)MR嚴(yán)重程度和病因的標(biāo)準(zhǔn)方法，并能測(cè)定左心室收縮功能〔5〕。然而，它無(wú)法對(duì)反流的嚴(yán)重程度做出一個(gè)精確的定量評(píng)估。嚴(yán)重程度的定量評(píng)估目前基于反流分?jǐn)?shù)以及EROA的測(cè)定。左心室功能很難用于評(píng)估嚴(yán)重MR患者，這是因?yàn)樵谧笮氖夜δ芪蓙y的患者中，射血分?jǐn)?shù)仍能維持。按照美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)指南〔2〕，嚴(yán)重MR患者出現(xiàn)癥狀，或者無(wú)癥狀患者但左心室收縮末期內(nèi)徑>45 mm或EF<60%，提示左心室功能紊亂，推薦手術(shù)。無(wú)癥狀患者且左室功能正常的患者，早期手術(shù)是有爭(zhēng)議的，因?yàn)檫@些患者被認(rèn)為是低危的。但本研究表明，這些患者預(yù)后各異，有些患者是高危的，這與Pizarro等〔6〕的研究相符，這是因?yàn)楦鶕?jù)常規(guī)的超聲心動(dòng)圖及臨床癥狀，早期左心室功能紊亂難以檢測(cè)，反流嚴(yán)重程度難以精確評(píng)估，并且早期心臟癥狀難以辨別。

BNP的釋放與心室壁的壓力增加有關(guān)，其水平與左心室壓力以及心臟疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。已有研究表明，血漿BNP與MR程度相關(guān)，隨著MR量的增加，血漿BNP數(shù)值顯著升高〔7，8〕。Watanabe等〔3〕在一項(xiàng)回顧性研究中指出，在血漿BNP>200 pg/ml的瓣膜疾病患者中，即使心臟功能完全正常，也推薦進(jìn)行瓣膜手術(shù)。在這些無(wú)癥狀MR患者中，非隨機(jī)研究表明，早期行瓣膜手術(shù)可降低心臟相關(guān)死亡率和偶發(fā)心衰住院治療發(fā)生率，從而降低長(zhǎng)期心臟事件發(fā)生率〔9，10〕。早期手術(shù)可以避免主要并發(fā)癥的發(fā)生，而且可以改善術(shù)后結(jié)果。已有報(bào)道，一旦左心室功能紊亂癥狀出現(xiàn)，術(shù)后長(zhǎng)期預(yù)后不佳〔11〕。

為什么BNP升高可以預(yù)測(cè)無(wú)癥狀MR患者的預(yù)后呢？有研究中表明〔11〕，收縮末期內(nèi)徑和EROA反映了心室負(fù)荷和瓣膜疾病進(jìn)展后果。本研究中，EROA也是獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但BNP的預(yù)后價(jià)值更高。但其他研究表明〔12〕，利鈉肽與舒張和收縮末期內(nèi)徑、EROA和左房容量并無(wú)明顯相關(guān)。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，心室功能代償失調(diào)可以增加BNP的合成和分泌〔13〕。推測(cè)無(wú)癥狀患者的BNP數(shù)值可以敏感地反映出長(zhǎng)期的容量負(fù)荷引起的心肌損傷。

綜上所述，左心室功能正常的無(wú)癥狀二尖瓣反流患者，BNP可以作為一個(gè)獨(dú)立而可靠的預(yù)后指標(biāo)，但尚需多中心大規(guī)模樣本研究證實(shí)。

4 參考文獻(xiàn)

1Rosenhek R，Rader F，Klaar U,etal.Outcome of watchful waiting in asymptomatic severe mitral regurgitation〔J〕.Circulation，2006;113(18):2238-44.

2Bonow RO，Carabello B，McCay CR,etal.ACC/AHA guidelines for the management of patients with valvular heart disease:executive summary.A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients with Valvular Heart Disease)〔J〕.J Heart Valve Dis，1998；7(6)：672-707.

3Watanabe M，Murakami M，F(xiàn)urukawa H,etal.Is measurement of plasma brain natriuretic peptide levels a useful test to detect for surgical timing of valve disease〔J〕?Int J Cardiol，2004；96(1):21-4.

4Mayer SA，Delemos JA，Murphy SA，etal.Comparison of B-type natriuretic peptide levels in patients with heart failure with versus without mitral regurgitation〔J〕.Am J Cardiol，2004；93(8)：1002-6.

5Otto CM.Clinical practice evaluation and management of chronic mitral regurgitation〔J〕.N Engl J Med，2001；345(10):740-6.

6Pizarro R，Bazzino OO，Oberti PF,etal.Prospective validation of the prognostic usefulness of brain natriuretic peptide in asymptomatic patients with chronic severe mitral regurgitation〔J〕.J Am Coll Cardiol，2009；54(12):1099-106.

7周炳元，程緒杰，楊向軍，等.收縮性心力衰竭患者血漿腦鈉肽水平與左心室舒張功能及二尖瓣返流程度相關(guān)性研究〔J〕.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2005；18(5)：64-8.

8Kang DH，Kim JH，Rim JH,etal.Comparison of early surgery versus conventional treatment in asymptomatic severe mitral regurgitation〔J〕. Circulation 2009;119(6):784-804.

9Triboulloy CM，Enriquez-Sarano M，Schaff HV,etal.Impact of preoperative symptoms on survival after surgical correction of organic mitral regurgitation〔J〕.Circulation，1999;99(3):400-5.

10Krauss J，Pizarro R，Oberti PF，etal.Prognostic implication of valvular lesion and left ventricular size in asymptomatic patients with chronic organic mitral regurgitation and normal left ventricular performance〔J〕. Am Heart J，2006；152(5)：1004.e1- 8.

11Rodeheffer RJ.Measuring plasma B-type natriuretic peptide in heart failure：good to go in 2004〔J〕.J Am Coll Cardiol，2004；44(4):740-9.

12Detaint D，Messikazoitoun D，Avierinos JF,etal.B-type natriuretic peptide in organic mitral regurgitation：determinants and impact on outcome〔J〕.Circulation，2005；111:2391-7.

13Stewart WJ.Myocardial factor for timing of surgery in asymptomatic patients with mitral regurgitation〔J〕?Am Heart J，2003；146(1):5-8.