陳樂寧 楊皚嵐 譚 芳 葛蓓蕾 田陸云

(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院干療科，云南 昆明 650032)

長效β2受體激動劑(LABA)+吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)具有積極的意義。沙美特羅替卡松(SAL/FP)為目前臨床常用的LABA+ICS之一，但全球尚無統(tǒng)一劑量標準。歐洲監(jiān)管當局批準使用SAL/FP 50/500 μg治療重度反復(fù)加重癥狀顯著的COPD患者，美國食品和藥物管理局(FDA)批準使用SAL/FP 50 μg/250 μg，我國推薦劑量為SAL/FP 50/500 μg〔1〕。但SAL/FP聯(lián)合或單用ICS均可增加肺炎、骨質(zhì)疏松的發(fā)生率，且ICS全身吸收和影響呈劑量依賴關(guān)系〔2，3〕。目前尚無高齡老年COPD患者吸入SAL/FP治療最佳劑量及療效評價的相關(guān)研究。本研究通過比較SAL/FP 50/250 μg與50/500 μg治療高齡老年COPD中-重度穩(wěn)定期患者的療效及安全性。

1 材料與方法

1.1研究對象 選取2010年8月至2011年4月在昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院干部醫(yī)療科住院或門診確診，符合中華醫(yī)學會推薦《慢性阻塞性疾病診治指南(2007年修訂版)》吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣量/用力肺活量(FEV1/FVC)<70%，30%≤ 第1秒用力呼氣量占預(yù)計值的百分比(FEV1%pred)<80%老年COPD中-重度患者64例，其中男62例，女2例，年齡80～87歲，平均年齡(81.23±3.36)歲，隨機分為：SAL/FP 50/250 μg組32例，男31例，女1例，平均年齡(81.31±3.25)歲，體重指數(shù)〔BMI，(23.06±2.72)kg/m2〕，吸煙指數(shù)(SI，431.3±269.6)，中度19例，重度13例。SAL/FP 50/500 μg組32例，男31例，女1例，平均年齡(81.56±3.45)歲，BMI(23.16±2.60)kg/m2，SI(411.7±258.77)，中度18例，重度14例。兩組患者一般情況無顯著差異(P>0.05)。

1.2試驗方法 SAL/FP吸入方法：患者直立位，做最大呼氣后再作最大吸氣并同時吸入SAL/FP，盡量屏氣10 s，吸藥結(jié)束10 min后用清水漱口。肺功能檢查：肺功能檢測前1 d停用支氣管舒張劑，測定患者吸入支氣管舒張劑后FEV1、FEV1%Pred、FEV1/FVC，重復(fù)2次測定，取其高值，2次檢查差值需<5%。

采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測人血清中腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素-6(IL)-6、IL-8(深圳達科為生物技術(shù)有限公司試劑DKW12-1720，DKW12-1080，DKW12-1060)，操作步驟按相應(yīng)試劑說明書進行，使用美國 Multiskan公司酶標儀定量分析(型號Multiskan MK3)。治療前后填寫中文版圣喬治呼吸問卷(SGRQ)。美國GE公司(型號LUNAR Prodigy ADVANCE)雙能X線骨密度檢測儀檢測患者腰椎(L1～4)骨密度值。

1.3隨訪結(jié)果 治療36 w后，SAL/FP 50/250 μg組27例完成隨訪；SAL/FP 50/500 μg組26例完成隨訪。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前后炎癥因子的變化 SAL/FP 50/250 μg與50/500 μg吸入治療后TNF-α、IL-8、IL-6在不同時段存在組內(nèi)差異(P<0.01)，IL-8、IL-6無組間差異(P>0.05)，TNF-α有組間差異(P<0.05)。見表1。

2.2兩組治療前后肺功能變化 SAL/FP 50/250 μg中度與SAL/FP50/500 μg中度組FEV1不同時段有組內(nèi)差異(P<0.05)，且組間有差異(P<0.05)。SAL/FP 50/250 μg重度與SAL/FP 50/500 μg重度FEV1不同時段有組內(nèi)差異(P<0.05)，但無組間差異(P>0.05)。見表2。

表1 兩組治療后TNF-α、IL-8、IL-6變化±s，n=32,pg/ml)

表2 SAL/FP 50/250 μg與SAL/FP 50/500 μg治療前后FEV1(L，±s)

2.3兩組患者治療前后SGRQ與骨密度變化 治療后 SAL/FP50/250 μg組SGRQ評分平均下降5.83，差異顯著(P<0.001)。SAL/FP 50/500 μg組平均下降5.86，差異顯著(P<0.001)。治療后兩組骨密度無下降，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3，表4。

表3 SAL/FP 50/250 μg與SAL/FP 50/500 μg治療前后SGRQ評分比較±s，n=32)

表4 兩組治療前后L1～4骨密度(g/m2,±s，n=32)

3 討 論

COPD氣道炎癥貫穿于疾病發(fā)展的全過程，為糖皮質(zhì)激素在COPD中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。LABA則與支氣管平滑肌及肺組織內(nèi)的β2受體結(jié)合，松弛支氣管平滑肌，緩解COPD患者氣流受限。LABA通過磷酸化作用活化失活的糖皮質(zhì)激素受體，增加其對糖皮質(zhì)激素的敏感性，ICS通過增加基因轉(zhuǎn)錄速度提高β2受體合成，使β2受體密度增加，LABA+ICS聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)〔4〕。

COPD患者存在高度的氣道炎癥，炎癥過程受細胞因子的調(diào)節(jié)，研究證實TNF-α、IL-8、IL-6在COPD患者的痰液及外周血明顯升高，且與FEV1呈正相關(guān)，TNF-α、IL-8和IL-6水平升高，可加速患者肺功能下降〔5〕。糖皮質(zhì)激素可抑制細胞內(nèi)前炎癥因子和炎癥因子的翻譯或轉(zhuǎn)錄，減輕炎癥反應(yīng)，包括抑制TNF-α，IL-8的表達〔6〕。體外研究證實中性粒細胞和肺泡巨噬細胞釋放IL-8的作用，可以被FP以劑量依賴性方式抑制，加入SAL可增加FP的抗炎作用〔7〕。本研究中SAL/FP 50/250 μg與SAL/FP 50/500 μg治療36 w后均可降低高齡老年COPD患者TNF-α、IL-8、IL-6水平，且SAL/FP 50/500 μg降低TNF-α水平效果優(yōu)于SAL/FP 50/250 μg。

Mahler等〔8〕報道了691 例COPD患者接受SAL/FP 50/500 μg治療24 w后， FEV1(156 ml)較SAL(107 ml)、FP(109 ml)、安慰劑對照組(-4 ml)顯著升高。Hanania等〔9〕報道了與Mahler極其相似的SAL/FP 50/250 μg研究，該實驗共納入723例≥40歲的COPD患者， 24 w后結(jié)果顯示SAL/FP組FEV1(165 ml)較SAL組(91 ml)和安慰劑組(1 ml)顯著升高(P≤0.001)。本研究中不同劑量SAL/FP均能改善高齡老年COPD患者肺功能，SAL/FP 50/500 μg對中度患者FEV1改善優(yōu)于SAL/FP 50/250 μg，重度患者間未顯示出此差異?？紤]一方面COPD輕、中度FEV1下降速率最快，早期干預(yù)可明顯提高氣道可逆性，晚期出現(xiàn)氣道形態(tài)學變化和明顯肺氣腫，其可逆性大大降低，SAL/FP治療對氣道阻塞改善不理想〔10〕。

SGRQ呼吸問卷用來評價COPD患者的生活質(zhì)量。 Hoshino等〔11〕使用SAL/FP 50/250 μg聯(lián)合噻托溴銨治療后12 w后，患者SGRQ評分較噻托溴銨組明顯下降。Calverley等〔12〕研究中SAL/FP50/500 μg治療早期及治療52 w時原始SGRQ平均分值改善4.3分明顯優(yōu)于安慰劑組和FP組，但不優(yōu)于SAL。

相關(guān)研究表明老年COPD患者BMD與病程、年齡呈顯著負相關(guān)，與FEV1，PaO2呈顯著正相關(guān)〔13〕。大劑量ICS的不良反應(yīng)可能接近口服糖皮質(zhì)激素，導(dǎo)致劑量依賴性骨吸收增加和降低骨形成〔14〕。TORCH研究結(jié)果提示COPD患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率高，無性別區(qū)別，SAL/FP 50/500 μg治療3年后，患者BMD與安慰劑組相比無顯著變化〔15〕。

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