陳永生 李建國

(臨沂市人民醫(yī)院，山東 臨沂 276003)

白內(nèi)障是2型糖尿病(T2DM)最常見的并發(fā)癥之一，是造成糖尿病(DM)病人失明的主要原因。本研究選擇脂肪細(xì)胞因子內(nèi)臟脂肪素(visfatin)等在血液中的濃度變化作為指標(biāo)，探討糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR)患者在并發(fā)白內(nèi)障時的發(fā)病機(jī)制中的作用。

1 材料與方法

1.1研究對象 選擇2011年健康體檢者為正常對照組，共40例(男20例，女20例)，年齡(59.25±6.5)歲，無DM、高血壓及其他慢性病史。糖尿病組為同期本院內(nèi)分泌科的T2DM住院老年患者共187例(男102例，女85例)，根據(jù)患者的病程與晶狀體渾濁程度將患者分為4組：①初發(fā)期組51例(男18例，女17例)，年齡(58.5±6.9)歲，病程6個月～3年。②腫脹期組40例(男27例，女24例)，年齡(60.3±5.4)歲，病程3～5年。③成熟期組49例(男25例，女24例)，年齡(65.6±5.8)歲，病程5～10年。④過熟期組47例(男27例，女20例)，年齡(63.5±7.5)歲，病程10年以上。

1.2標(biāo)本采集及方法 抽取患者空腹靜脈，空腹血糖(FPG)測定采用葡萄糖氧化酶法；糖化血紅蛋白(HbA1c)采用免疫比濁法；visfatin、腫瘤壞死因子(TNF)-α濃度測定為酶聯(lián)免疫吸附法。

2 結(jié) 果

2.1各組各指標(biāo)水平 白內(nèi)障各組FPG、HbA1c及visfatin、TNF-α含量比較明顯高于正常對照組(P<0.01)，而胰島素明顯低于正常對照組(P<0.01)。見表1。

2.2各指標(biāo)與DM病程及晶狀體渾濁度相關(guān)性 白內(nèi)障患者晶狀體渾濁程度與FPG、HbA1c、visfatin、TNF-α呈正相關(guān)(r=0.828、0.763、0.755、0.791、0.854，P均<0.01)；與胰島素濃度呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.782，P<0.01)。

表1 各組血糖等的結(jié)果比較±s)

3 討 論

visfatin是由內(nèi)臟脂肪分泌的細(xì)胞因子，是Fukuhara等〔1〕在2005年發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞因子，該報道發(fā)表于Science雜志。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該因子具有很好的類胰島素活性，能夠通過與胰島素受體的結(jié)合激活胰島素信號通道，從而降低血糖。visfatin與胰島素受體的結(jié)合不影響胰島素與受體的作用，有望成為獨(dú)立于胰島素之外的新的降糖藥物。

關(guān)于visfatin對微血管系統(tǒng)的作用越來越引人矚目，具有結(jié)合并激活胰島素受體、模擬胰島素作用的肽類激素，其在內(nèi)臟脂肪組織中高度表達(dá)。visfatin能上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮功能紊亂。Wang等〔2〕提出visfatin能刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)微血管微小斑塊的發(fā)生、發(fā)展。visfatin還具有促炎作用，可上調(diào)TNF-α、白細(xì)胞介素(IL)-8、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1等炎性因子的表達(dá)，而炎性反應(yīng)因子TNF-α、IL-1β反過來又增加visfatin的表達(dá)，如此形成一個正反饋，使炎性反應(yīng)激增，加速T2DM患者白內(nèi)障的進(jìn)程〔2〕。Dahl等〔3〕發(fā)現(xiàn)visfatin在急性心肌梗死患者斑塊破裂點(diǎn)有強(qiáng)的免疫活性，提示其與微小動脈斑塊不穩(wěn)定性相關(guān)。有學(xué)者報道冠心病患者心外膜脂肪組織中visfatin的分泌高于非冠心病者〔4〕。Spiroglou等〔5〕也證實(shí)冠狀動脈旁脂肪組織中visfatin水平與冠狀動脈粥樣硬化呈強(qiáng)烈正相關(guān)。visfatin除在局部影響冠狀動脈粥樣硬化外，其在血漿中的水平也與冠心病特別是冠狀動脈綜合征獨(dú)立相關(guān)〔6〕。Kostapanos等〔7〕報道，瑞舒伐他汀可降低血漿visfatin水平，此作用獨(dú)立于其調(diào)脂作用。由于T2DM患者大部分偏胖，在降脂的同時，提示應(yīng)用他汀類藥物可使visfatin水平較高的肥胖、T2DM、代謝綜合征等患者心血管疾病風(fēng)險進(jìn)一步降低。因此，visfatin作為聯(lián)系T2DM和白內(nèi)障病變的橋梁，將成為白內(nèi)障新的預(yù)防標(biāo)記和治療靶點(diǎn)。

最近許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血漿中visfatin 濃度較健康正常受試組顯著升高〔8〕。這與本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果一致。提示visfatin可能在T2DM的并發(fā)癥白內(nèi)障過程中發(fā)揮一定作用。Kralisch等〔9〕采用不同的促胰島素抵抗激素進(jìn)行visfatin 基因表達(dá)狀況的研究，發(fā)現(xiàn)visfaitn 與代謝綜合征密切相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)說明空腹血漿visfatin水平與代謝綜合征密切相關(guān),visfatin水平與胰島素呈明顯的負(fù)相關(guān)，F(xiàn)ukuhara等〔1〕研究發(fā)現(xiàn)，visfatin可以降低血漿葡萄糖和胰島素的水平，從而增加胰島素的敏感性。Chen等〔8〕研究也發(fā)現(xiàn)水平與空腹胰島素、HOMA-IR呈正相關(guān)，但關(guān)于visfatin的研究顯示血漿visfatin的濃度與影響胰島素敏感性參數(shù)(空腹血糖、空腹胰島素)無相關(guān)性〔3〕。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明血漿visfatin 濃度與胰島素抵抗指數(shù)無相關(guān)性。與非糖尿病相比，T2DM人群中動脈粥樣硬化(AS)的患病率高，發(fā)病年齡較輕，病情進(jìn)展較快，多臟器同時受累較多，是T2DM病患者致死、致殘的主要原因。在各種細(xì)胞因子作用下，晶狀體內(nèi)氧化物質(zhì)和自由基產(chǎn)生過多或清除這些物質(zhì)的能力下降時，破壞了晶狀體抗氧化屏障，晶狀體將受到氧化損傷，并產(chǎn)生一系列的生化改變。最終導(dǎo)致晶狀體皮質(zhì)和核的渾濁，導(dǎo)致白內(nèi)障的發(fā)生與發(fā)展。

TNF-α在DR發(fā)生中的作用機(jī)制有以下幾點(diǎn)：①損傷血-視網(wǎng)膜屏障，提高視網(wǎng)膜血管通透性〔10〕；血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)受損 在高血糖的環(huán)境下，代謝發(fā)生異常，破壞了視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)和功能，造成視網(wǎng)膜的損害，使視網(wǎng)膜處于缺血缺氧狀態(tài)。BRB的破壞伴隨進(jìn)行性血管滲透性增加是使DRP從非增殖性狀態(tài)向形成視網(wǎng)膜新生血管轉(zhuǎn)變的重要因素。BRB破壞后，玻璃體中細(xì)胞因子水平增高，也因此導(dǎo)致DRP病變的進(jìn)展。②TNF-α可刺激巨噬細(xì)胞及其他細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-8等細(xì)胞因子，增強(qiáng)視網(wǎng)膜局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)表皮生長因子(EGF)、血小板源性生長因子(PDGF)等生成釋放并協(xié)同其增殖作用，刺激血管細(xì)胞的增殖，最終導(dǎo)致眼內(nèi)新生血管形成。引起視網(wǎng)膜血管病變這些效應(yīng)最終會刺激血管外基質(zhì)過量產(chǎn)生和血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致眼內(nèi)新生血管形成，促進(jìn)PDR的發(fā)生〔11〕。③直接殺傷細(xì)胞 TNF通過與TNF-R連接后，促發(fā)凋亡作用，誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡及通過生長因子如胰島素生長因子(IGF)-1和胰島素受體直接侵入細(xì)胞內(nèi)底物。④誘發(fā)炎癥反應(yīng) TNF-α屬炎癥前細(xì)胞因子。炎癥起始階段，在促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-6和其他炎性介質(zhì)如C3a/C4a/C5a作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)E-選擇素和膜型IL-8等與黏附有關(guān)的膜分子。TNF等可改變血管黏附分子的表達(dá)，從而使淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞到達(dá)靶部位。而現(xiàn)在的研究表明〔12〕，DR機(jī)制中包括了慢性長程炎癥反應(yīng)。增多的細(xì)胞因子使小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而刺激炎癥循環(huán)而使白細(xì)胞增加，以致血管破壞，直接通過釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。⑤TNF-α可誘導(dǎo)胰島素抵抗，從而促進(jìn)DM及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展〔11〕。

4 參考文獻(xiàn)

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