史 潔 王 英 谷田正弘 尹明星 王 靜 耿同超 酒谷薰 左煥琮

(清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院，北京 100049)

工作記憶(WM)屬短時(shí)記憶的范疇，是指個(gè)體在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時(shí)，可短時(shí)存儲和保持信息的能量有限的系統(tǒng)〔1〕，是許多高級認(rèn)知功能的基礎(chǔ)。正常成人的WM能力隨增齡而逐漸下降，其背后的神經(jīng)機(jī)制可能與前額葉(PFC)的老化性改變，如不成比例的PFC皮層萎縮、功能改變等有關(guān)。額極位于PFC的前部，主要由BA 10區(qū)組成，是人類PFC中范圍最大的細(xì)胞構(gòu)筑區(qū)域。近年來一項(xiàng)fMRI研究發(fā)現(xiàn)伴隨老化出現(xiàn)的工作記憶能力下降與額極激活模式改變有關(guān)〔2〕。近紅外光學(xué)成像技術(shù)(NIRS)，具有完全無創(chuàng)、檢測環(huán)境接近于日常生活環(huán)境、不需嚴(yán)格運(yùn)動限制等優(yōu)勢，可檢測認(rèn)知任務(wù)、運(yùn)動〔3，4〕等誘發(fā)的腦激活，檢測結(jié)果與BOLD fMRI具有很好的一致性。本研究應(yīng)用NIRS，研究額極功能與隨增齡出現(xiàn)的WM成績下降的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1對象 所有被試者均為女性健康人，青年組8人〔年齡(21.7±0.9)歲〕，中年組7人〔年齡(47.2±1.3)歲〕。所有被試均為右利手(愛丁堡利手評分)。兩組的受教育程度基本匹配。所有受試者均無神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病、心血管疾病等病史，均未服用任何藥物；在檢查當(dāng)日均不使用咖啡、可樂、茶和香煙。所有受試者在充分了解實(shí)驗(yàn)內(nèi)容和步驟后，均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)任務(wù)和步驟 采用斯騰伯格項(xiàng)目再認(rèn)任務(wù)，被試者于實(shí)驗(yàn)開始前練習(xí)該任務(wù)數(shù)分鐘以充分熟悉方法。該任務(wù)使用SuperLab4.0軟件在電腦上呈現(xiàn)，被試者面對電腦屏幕，距離約60 cm，任務(wù)開始后，屏幕中間呈現(xiàn)“+”持續(xù)80 s，隨后屏幕上呈現(xiàn)一個(gè)數(shù)字，持續(xù)1 s后消失，2 s后檢測數(shù)字顯示，要求被試越快越正確地判斷是否該數(shù)字與剛才的數(shù)字相同，按下“是”或“否”鍵；接著屏幕上呈現(xiàn)一組6個(gè)不同的數(shù)字，持續(xù)1 s，接著該信號消失，2 s后1個(gè)檢測數(shù)字顯示，要求被試越快越正確地判斷是否該數(shù)字在剛才顯示的數(shù)字序列中出現(xiàn)過，按下“是”或“否”鍵；然后開始重新呈現(xiàn)一輪數(shù)字序列，再進(jìn)行判斷，共8組。任務(wù)期結(jié)束后，屏幕中間再次呈現(xiàn)“+”持續(xù)80 s。

1.2.2NIRS檢測 采用TRS-20時(shí)間分辨近紅外線光譜儀(TRS-20，濱松光子學(xué)株式會社，日本)測量斯騰伯格任務(wù)誘發(fā)的額極皮層血紅蛋白濃度改變。該系統(tǒng)采用近紅外線(波長為760、800和830 nm)經(jīng)發(fā)射光纖引導(dǎo)至額部，經(jīng)探測光纖接收近紅外光，可測量生物組織的平均光路長度(PL)；可連續(xù)測量大腦皮層氧合血紅蛋白(Oxy-Hb)、脫氧血紅蛋白(Deoxy-Hb)、總血紅蛋白(Total-Hb)的相對變化。使用2個(gè)發(fā)射光纖分別與2個(gè)探測光纖(光極間距4 cm)組成2個(gè)通道(CH)，CH位于發(fā)射光纖和探測光纖連線的中點(diǎn)。對頭皮標(biāo)志點(diǎn)進(jìn)行測量，使CH1位于FZ右側(cè)4 cm，CH2位于FZ左側(cè)4 cm。使用光纖支架和頭帶將光纖固定，使光纖與頭皮緊密相貼。

為確保CH位于雙側(cè)額極，分別對青年組和中年組中各1名被試的CH位置進(jìn)行評估，使用Siemens 1.5T NOVUS磁共振掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)正交頭顱線圈，進(jìn)行全腦矢狀位薄層掃描(TR 1 770 ms，TE 2.07 ms，翻轉(zhuǎn)角15°，平均次數(shù)2次，像素128*128，F(xiàn)OV260*260，層厚1 mm，層數(shù)256)；使用三維定位測量系統(tǒng)(FASTRAK-Polhemus，美國)測量纖維支架上光極和頭皮標(biāo)志點(diǎn)的空間位置；然后采用Fusion軟件(島津，日本)將該位置數(shù)據(jù)與MRI測得的解剖表面相融合，明確CH位于雙側(cè)額極。

斯騰伯格項(xiàng)目再認(rèn)任務(wù)期間，使用TRS-20檢測額極血紅蛋白濃度相對變化，其檢測原理為修正比爾-郎伯定律。Oxy-Hb是最敏感的腦激活依賴性局部腦血流改變的標(biāo)志物，故采用Oxy-Hb值作為分析指標(biāo)。對基線期的最后30 s和任務(wù)期后60 s分別取平均值后相減，表示為ΔOxy-Hb=任務(wù)-基線，分別計(jì)算2個(gè)CH的ΔoxyHb。為評價(jià)前額葉右側(cè)與左側(cè)相比ΔOxy-Hb的不對稱性，計(jì)算偏側(cè)指數(shù)Δoxy-Hb〔右-左〕，偏側(cè)指數(shù)正值表示右側(cè)額極相對左側(cè)額極而言O(shè)xy-Hb升高更明顯，負(fù)值表示左側(cè)額極相對右側(cè)額極而言O(shè)xy-Hb升高更明顯。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1額極激活偏側(cè)性分析

2.1.1光路長度 兩組的雙側(cè)額部平均PL左側(cè)和右側(cè)相比均無顯著差異〔青年組：左側(cè)(25.84±1.58)mm，右側(cè)(25.8±1.62)mm，P=0.917；中年組：左側(cè)(27.04±1.62)mm，右側(cè)(27.08±1.86)mm，P=0.86〕。兩組合并計(jì)算左側(cè)與右側(cè)相比PL仍無顯著差異〔左側(cè)(26.44±1.83)mm，右側(cè)(26.44±1.86)mm，P=0.993〕。中年組與年輕組相比，PL無顯著差異(左側(cè)P=0.159，右側(cè)P=0.134)。故對額極進(jìn)行血紅蛋白濃度變化的左、右側(cè)對比是合理的。

2.1.2中年組和青年組額極激活偏側(cè)性的差異 中年組和青年組進(jìn)行斯騰伯格任務(wù)時(shí)雙側(cè)額極的Oxy-Hb變化模式不同，中年組表現(xiàn)為雙側(cè)額極Oxy-Hb都升高，而青年組表現(xiàn)為右側(cè)額極的Oxy-Hb升高較左側(cè)額極顯著。Total-Hb變化也表現(xiàn)出與Oxy-Hb相似的模式。

進(jìn)行斯騰伯格任務(wù)時(shí)，青年組Oxy-Hb的偏側(cè)指數(shù)為0.22±0.38，中年組偏側(cè)指數(shù)為-0.16±-0.22，P=0.048。

2.2斯騰伯格任務(wù)成績 在斯騰伯格任務(wù)中，青年組和中年組相比低記憶負(fù)荷和高記憶負(fù)荷任務(wù)的正確率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。青年組和中年組低記憶負(fù)荷任務(wù)中反應(yīng)時(shí)間(RT)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，而在高記憶負(fù)荷任務(wù)中，中年被試的RT顯著長于青年組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組斯騰伯格任務(wù)成績比較±s)

3 討 論

本研究結(jié)果支持老化過程中，額極激活的偏側(cè)性發(fā)生變化，符合Cabeza〔5〕提出的老化對認(rèn)知任務(wù)中的腦激活影響的 HAROLD模型，HAROLD模型含義是，在相似實(shí)驗(yàn)條件下，認(rèn)知任務(wù)中PFC激活的偏側(cè)性隨著老化而趨向于減弱，且認(rèn)為該現(xiàn)象反映了一般性老化現(xiàn)象，而與認(rèn)知任務(wù)的類型無關(guān)。多項(xiàng)有關(guān)情景記憶、語義記憶、WM、感知和抑制控制的神經(jīng)影像研究支持該理論，也有少數(shù)研究不支持該理論。而我們的研究結(jié)果支持HAROLD模型，且提示隨老化出現(xiàn)的PFC偏側(cè)性減弱的HAROLD模式可以早在中年階段就可表現(xiàn)出來。還有其他研究也發(fā)現(xiàn)隨老化在WM任務(wù)中PFC激活的偏側(cè)性變化，表現(xiàn)為在青年組為右側(cè)優(yōu)勢而老年組為左側(cè)優(yōu)勢，與我們的結(jié)果略有不同。如一項(xiàng)fMRI研究利用項(xiàng)目再認(rèn)任務(wù)，發(fā)現(xiàn)老化對PFC激活的影響是不對稱性的，老年人以左側(cè)PFC激活優(yōu)勢而年輕人為右側(cè)激活優(yōu)勢〔6〕。本研究中的中年組額極呈雙側(cè)激活模式而非左側(cè)激活優(yōu)勢，可能與本研究只納入女性被試、中年組與以上研究相比相對年輕等因素有關(guān)。

這種與老化有關(guān)的額極激活優(yōu)勢的機(jī)制仍不清楚，存在多種假說，一種認(rèn)為老年人左側(cè)額極激活增強(qiáng)可能反映了工作記憶過程的代償機(jī)制，這種解釋與項(xiàng)目記憶在老化過程中趨向于相對保留的現(xiàn)象是一致的。伴隨老化出現(xiàn)認(rèn)知資源下降、認(rèn)知處理速度減慢〔7〕，與年輕人相比老年人面對相同的任務(wù)時(shí)復(fù)雜性相對高。因而，老年人可能采用代償性策略以成功完成超能力工作記憶任務(wù)。例如，老年人可能相對側(cè)重于使用編碼過程，當(dāng)記憶任務(wù)需要額外編碼過程時(shí)左側(cè)PFC激活增強(qiáng)。此外，代償性機(jī)制與PFC功能組織等級理論一致，該理論認(rèn)為信息流在PFC從后向前，而額極是該等級模型的頂端，當(dāng)?shù)退较到y(tǒng)失敗時(shí)額極才被募集。

另一種假說認(rèn)為，老化過程中出現(xiàn)的右側(cè)額極激活優(yōu)勢減弱，可能提示右側(cè)額極出現(xiàn)了功能障礙。一些WM或情景記憶研究發(fā)現(xiàn)，正常老年被試的右側(cè)額極不被激活，或者激活的程度低于青年被試〔8，9〕。腦行為學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，老年被試的右側(cè)PFC在WM中可以激活，但激活對WM成績沒有幫助。例如，一項(xiàng)研究〔10〕顯示，老年被試的右側(cè)PFC激活與較差的WM成績有關(guān)，但在青年被試未發(fā)現(xiàn)此種現(xiàn)象。Cabeza等〔8〕的研究發(fā)現(xiàn)，青年被試和WM成績差的老年被試可觀察到右側(cè)PFC激活，而成績好的老年被試右側(cè)PFC不激活。這些研究結(jié)果支持老化過程干擾了右側(cè)PFC的正常功能。老化過程中出現(xiàn)的WM中右側(cè)額極激活優(yōu)勢減弱，提示該區(qū)域可能出現(xiàn)了腦區(qū)特異性老化改變。有研究使用高分辨率MRI發(fā)現(xiàn)老化伴隨著雙側(cè)額極皮層萎縮，而右側(cè)額極皮層萎縮相對左側(cè)范圍更大〔11〕。

本研究為闡明伴隨增齡出現(xiàn)的WM能力下降的神經(jīng)基礎(chǔ)提供了證據(jù)，結(jié)果支持額極功能隨著老化過程發(fā)生了改變，表現(xiàn)為右側(cè)額極激活優(yōu)勢減弱，符合HAROLD模型，且提示隨老化出現(xiàn)的PFC偏側(cè)性減弱的HAROLD模式可以早在中年階段表現(xiàn)出來。推測可能與老化過程中左側(cè)額極的功能性代償、右側(cè)額極的功能障礙有關(guān)。

4 參考文獻(xiàn)

1Baddeley A.Working memory：looking back and looking forward〔J〕.Nat Rev Neurosci，2003；4(10)：829-39.

2Rypma B，Prabhakaran V，Desmond JE，etal.Age differences in prefrontal cortical activity in working memory〔J〕.Psychol Aging，2001；16(3)：371-84.

3Cui X，Bray S，Bryant DM，etal.A quantitative comparison of NIRS and fMRI across multiple cognitive tasks〔J〕.Neuroimage，2011；54(4)：2808-21.

4Huppert TJ，Hoge RD，Diamond SG，etal.A temporal comparison of BOLD，ASL，and NIRS hemodynamic responses to motor stimuli in adult humans〔J〕.Neuroimage，2006；29(2)：368-82.

5Cabeza R.Hemispheric asymmetry reduction in older adults：the HAROLD model〔J〕.Pshchology Aging，2002；17(1)：85-100.

6Cabeza R，Anderson ND，Houle S，etal.Age-related differences in neural activity during item and temporal-order memory retrieval：a position emission tomography study〔J〕.J Cogn Neurosci，2000；12(1)：197-206.

7Rypma B，Eldreth DA，Rebbechi D.Age-related differences in activation-performance relations in delayed-response tasks：a multiple component analysis〔J〕.Cortex，2007；43(1)：65-76.

8Cabeza R，Anderson ND，Locantore JK，etal.Aging gracefully：compensatory brain activity in high-performing older adults〔J〕.Neuroimage，2002；17(3)：1394-402.

9Grady CL，McIntosh AR，Rajah MN，etal.The effects of age on the neural correlates of episodic encoding〔J〕.Cereb Cortex，1999；9(8)：805-14.

10Rypma B，D′Esposito M.Isolating the neural mechanisms of age-related changes in human working memory〔J〕.Nat Neurosci，2000；3(5)：509-15.

11鄭東明，孫洪贊，董曉宇，等.應(yīng)用基于體素的形態(tài)測量學(xué)分析工作記憶老化的腦灰質(zhì)萎縮基礎(chǔ)〔J〕.中國神經(jīng)影像技術(shù)，2012；28(7)：1277-81.