王 強(qiáng) 歐陽杜紅 王 麗 陳艷紅

目前，晚期胃癌的化療尚無標(biāo)準(zhǔn)給藥方案。2010年5月至2013年6月我們以替吉奧單藥為對(duì)照組，聯(lián)合多西他賽和替吉奧治療晚期胃癌43例，效果肯定，不良反應(yīng)均可耐受，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年5月-2013年6月我科收治進(jìn)展期胃癌患者85例，隨機(jī)分成2組。研究組43例，男性30例，女性13例，年齡35～65歲，中位年齡58歲；發(fā)生肝轉(zhuǎn)移9例，左鎖骨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，腹盆腔轉(zhuǎn)移20例，肺轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移3例。對(duì)照組42例，男性26例，女性16例，年齡24～67歲，中位年齡56歲；其中肝轉(zhuǎn)移10例，腹盆腔轉(zhuǎn)移19例，肺轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移2例，左鎖骨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例。2組患者一般資料經(jīng)卡方檢驗(yàn)證實(shí)無差異性(P>0.05)。所有患者經(jīng)胃鏡活檢病理和影像學(xué)檢查證實(shí)為不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌，患者1個(gè)月內(nèi)未接受任何治療，karnofsky評(píng)分>60分，化療前常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)，肝、腎功能及心電圖檢查，無化療禁忌證，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，能吞咽口服藥物，無腸梗阻、嚴(yán)重胃腸道出血、活動(dòng)性感染、嚴(yán)重或難以控制的糖尿病及其他惡性腫瘤病史?；颊呋蚣覍俸炇鹬橥鈺?/p>

1.2 化療方法

研究組：多西他賽75 mg/m2，第1天；替吉奧膠囊口服劑量：體表面積<1.25 m240 mg/次，1.25～1.5 m250 mg/次，>1.5 m260 mg/次，2次/日，第1～14天，21天為1周期。治療前給予地塞米松片預(yù)防過敏，化療期間常規(guī)止吐補(bǔ)液治療，輸注多西他賽時(shí)給予心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)血壓和血氧，治療期間按常規(guī)給予對(duì)癥支持治療。對(duì)照組：?jiǎn)渭兛诜婕獖W膠囊，替吉奧給藥方法同研究組，化療期間觀察藥物的不良反應(yīng)。

1.3 療效及毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

基線評(píng)估包括病史，全身體格檢查，一般狀況評(píng)分，血常規(guī)，肝腎功能，血清腫瘤標(biāo)志物，雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)彩超、胸腹盆腔CT或磁共振(MRI)檢查。

按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，每2周期評(píng)價(jià)近期客觀療效，采用CT，MRI評(píng)估病灶大小，療效分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算有效率(RR)，無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)定義為從化療開始到疾病進(jìn)展，按WHO 1998分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ度，以Ⅲ～Ⅳ度為嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.4 劑量調(diào)整

由于方案中包括2個(gè)藥物，如果能判斷是其中某一藥物引起的毒性則該藥物減量，如考慮兩藥均可能導(dǎo)致該毒性，則兩藥均減量。替吉奧的減量可以在治療期間，也可以在下一周期治療開始時(shí)，治療期間出現(xiàn)替吉奧相關(guān)的3/4級(jí)毒性反應(yīng)時(shí)減量20 mg/d，如毒性能減輕至1度，則下一周期，按該劑量繼續(xù)治療。兩周期治療出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血，持續(xù)超過7天者，下一周期多西他賽減量25%，治療將持續(xù)到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)或患者拒絕繼續(xù)治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)資料統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料之間比較采用卡方檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，繪制生存曲線圖。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

85例患者完成了中位4周期(3～8)的化療，均可評(píng)價(jià)客觀療效。治療組有效率為51.2%，對(duì)照組有效率為33.3%，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，χ2=5.568，P=0.018，研究組近期療效顯著優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

表1 研究組和對(duì)照組近期療效比較/例

2.2 生存分析

末次隨訪時(shí)間2013年6月1日，無1例患者失訪。研究組患者中位PFS 6.1個(gè)月，對(duì)照組為4.3個(gè)月，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究組患者中位總生存期12.0個(gè)月(95%CI 9.6～14.4)，對(duì)照組為8.2個(gè)月(95%CI 7.4～9.4)，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log rankP=0.01)(圖1)。

圖1 患者總生存時(shí)間曲線圖

2.3 不良反應(yīng)

85例患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，無1例治療相關(guān)性死亡，治療組血小板、白細(xì)胞減少和脫發(fā)較對(duì)照組明顯(均P<0.05)，經(jīng)對(duì)癥處理均可耐受，見表2。

表2 2組患者不良反應(yīng)的比較/例

3 討論

迄今為止，手術(shù)是唯一可能根治胃癌的治療手段，但大多國(guó)家和地區(qū)胃癌的早期診斷率不高，許多患者明確診斷時(shí)已處于晚期，喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)?；熢谕砥谖赴┑闹委熤姓加兄匾匚?，多項(xiàng)研究證實(shí)：與最佳支持治療相比，化療可延長(zhǎng)晚期胃癌患者的無進(jìn)展生存期和總生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量[1]。

晚期胃癌至今仍未能確定標(biāo)準(zhǔn)化療方案。隨著新藥如伊立替康，奧沙利鉑，卡培他濱，多西紫杉醇的廣泛應(yīng)用，化療有效率有所提高，但中位生存時(shí)間(MST)不超過1年，且部分化療方案的不良反應(yīng)較重[2-3]，因此有必要探討新的給藥方案。

多西他賽從歐洲紫衫的針葉中提取前體物，經(jīng)半合成而獲得，該藥能特異的結(jié)合到小管的β位點(diǎn)，導(dǎo)致微管聚合成團(tuán)塊和囊狀并使其穩(wěn)定，并能誘導(dǎo)微管束的裝配，但不改變?cè)z數(shù)量；本藥是細(xì)胞周期特異性藥物，能將細(xì)胞阻斷于M期，從而達(dá)到抗腫瘤作用[4]。5-Fu是晚期胃癌化療的核心藥物，屬于細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，半衰期短。為了使5-Fu與腫瘤細(xì)胞作用時(shí)間延長(zhǎng)，殺傷不斷增殖的S期細(xì)胞，取得更好的療效，臨床上多采用持續(xù)靜脈滴注，但患者中心靜脈置管帶化療泵，增加了靜脈置管并發(fā)癥，導(dǎo)致依從性下降。替吉奧膠囊是一種口服抗腫瘤復(fù)方制劑，主要成分為替加氟(FT)吉美嘧啶(CDHP)，奧替拉西鉀(OXO)按照1∶0.4∶1合成，替加氟作為5-Fu的前體藥物，口服吸收好，具有優(yōu)良的生物利用度，能在體內(nèi)經(jīng)肝微粒體的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)，作用轉(zhuǎn)化為5-Fu，從而發(fā)揮抗癌作用[5]。奧替拉西對(duì)乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，從而降低5-Fu在胃腸道的毒性及不良反應(yīng)[6]。

多西他賽聯(lián)合替吉奧對(duì)晚期胃癌患者有較好的療效，尤其對(duì)發(fā)生腹膜播散的和老年患者，文獻(xiàn)報(bào)道有效率為54.9%～73.7%[7-8]。本研究多西他賽聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌的有效率達(dá)51.2%，明顯高于替吉奧單藥的33.3%；研究組遠(yuǎn)期療效優(yōu)于對(duì)照組。在不良反應(yīng)方面，主要是骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，與Kunisakic 等[9]的報(bào)道相符。

綜上所述，我們研究表明：多西他賽聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌有效率高，毒性較低，患者依從性好，值得臨床進(jìn)一步研究和推廣。

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