沈靜俠 王立東 崔慶貴 吳學(xué)隊(duì) 王淑穎

我國(guó)肺癌患者的75%～80%為非小細(xì)胞肺癌，該類型肺癌具有惡性程度高、易轉(zhuǎn)移及易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，其中半數(shù)以上患者發(fā)展到ⅢB-Ⅳ期[1-2]。本研究選擇40例晚期非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象，采用不同劑量吉西他濱維持治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2007年1月1日至2012年6月25日間收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者40例，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理組織學(xué)檢查確診，且滿足以下條件：①按照國(guó)際抗癌聯(lián)盟制定TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅲ～Ⅳ期；②心電圖正常，血常規(guī)、肝腎功能正常；③采用一線化療等綜合治療手段治療后，病情得到一定程度的控制，病情穩(wěn)定；④取得患者及家屬簽署的知情同意書。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為低劑量組和常規(guī)劑量組，低劑量組20例，男性14例，女性6例；年齡41～75歲，中位年齡59.3歲；腺癌12例，鱗癌8例；Ⅲ期13例，Ⅳ期7例。常規(guī)劑量組20例，男性12例，女性8例；年齡39～75歲，中位年齡57.3歲；腺癌11例，鱗癌9例；Ⅲ期12例，Ⅳ期8例。兩組患者在性別、年齡、病理分型、TNM分期等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法

患者一線化療方案包括吉西他濱+順鉑、多西他賽+順鉑，部分腺癌患者采用培美曲塞+順鉑。一線方案治療后均采用吉西他濱維持治療。低劑量組：將250 mg/m2吉西他濱加入500 ml生理鹽水，6 h持續(xù)延時(shí)給藥，第1、8 d，每21 d或28 d為1個(gè)療程。常規(guī)劑量組：將1 000 mg/m2吉西他濱加入100 ml生理鹽水，30 min靜脈滴注，第1、8 d，每21 d或28 d為1個(gè)療程。兩組患者均化療4個(gè)療程，在化療過(guò)程中均給予恩丹西酮等止吐治療，出現(xiàn)Ⅱ度以上中性粒細(xì)胞減少時(shí)則給予粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞治療，出現(xiàn)血小板減少性出血或Ⅳ度血小板減少時(shí)則給予輸注機(jī)采血小板治療。

1.3 療效評(píng)定

觀察2組患者化療后近期療效和不良反應(yīng)，參考RECIST標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行療效評(píng)估，完全緩解：所有病灶消失且維.持4周以上；部分緩解：腫瘤最大徑及其最大垂直徑的乘積下降>50%且持續(xù)4周以上；疾病穩(wěn)定：腫瘤最大徑及其最大垂直徑的乘積下降在0～50%且無(wú)新發(fā)病灶；疾病進(jìn)展：腫瘤最大徑及其最大垂直徑的乘積增加>25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。

1.4 生活質(zhì)量調(diào)查

應(yīng)用歐洲癌癥治療和研究組織簡(jiǎn)體中文版的肺癌專用問(wèn)卷QLQ-LC13和生活質(zhì)量調(diào)查核心問(wèn)卷QLQ-C30對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)。QLQ-LC13包含13個(gè)與肺癌相關(guān)的癥狀，QLQ-C30包含5個(gè)功能子量表、1個(gè)總體健康狀況子量表、3個(gè)癥狀子量表和6個(gè)反映經(jīng)濟(jì)狀況和癥狀的特異性條目。分別于第1個(gè)周期前1 d和化療療程結(jié)束后第28 d進(jìn)行測(cè)定，記為治療前和治療后的評(píng)分。功能量表的得分越高，說(shuō)明患者的生活質(zhì)量狀況越好，癥狀量表的得分越高，說(shuō)明患者的生活質(zhì)量狀況越差。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 近期療效

4個(gè)療程結(jié)束后，2組均無(wú)完全緩解病例，低劑量組部分緩解、疾病穩(wěn)定的比例高于常規(guī)劑量組，疾病進(jìn)展的比例低于常規(guī)劑量組，但2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，見(jiàn)表1。

2.2 不良反應(yīng)

觀察4個(gè)療程結(jié)束后患者的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)低劑量組脫發(fā)、白細(xì)胞下降、腎功能損害、惡心嘔吐的發(fā)生率明顯低于常規(guī)劑量組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。2組血小板下降、血紅蛋白減少、肝功能損害、靜脈炎、皮疹發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，見(jiàn)表2。

表1 不同劑量患者的臨床療效比較(例，%)

表2 兩組不良反應(yīng)情況比較(例，%)

2.3 調(diào)查結(jié)果

2組患者治療后的軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情感功能、社會(huì)功能、整體健康狀況評(píng)分均明顯高于治療前，2組患者治療后食欲減退、乏力、氣促、胸痛、咳嗽方面評(píng)分均明顯低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05；低劑量組治療后的軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情感功能、社會(huì)功能、整體健康狀況評(píng)分均明顯高于常規(guī)劑量組治療后，而食欲減退、乏力、氣促方面評(píng)分明顯低于常規(guī)劑量組治療后，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的生活質(zhì)量情況比較

注：與治療前比較，a為P<0.05；與常規(guī)劑量組比較，b為P<0.05。

3 討論

吉西他濱是1種常用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌的化療藥物，屬于阿糖胞昔類似物，能夠抑制RNA和DNA的合成，引起細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤活性的作用。研究報(bào)道指出吉西他濱單藥一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌可明顯改善腫瘤相關(guān)癥狀，患者能夠耐受毒性，治療有效率為19.0%～21.1%，1年生存率可高達(dá)33%左右，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性[3]。但是僅僅通過(guò)一線治療獲得的療效遠(yuǎn)不能達(dá)到醫(yī)患期待的要求，學(xué)者從血液腫瘤治療中得到啟發(fā)，提出對(duì)一線化療取得疾病控制患者行維持化療的方案。維持化療是指完成既定的化療周期且達(dá)到最大的腫瘤緩解療效后再次接受的化療。有關(guān)晚期非小細(xì)胞肺癌維持化療的Ⅲ期臨床研究顯示患者疾病進(jìn)展時(shí)間得到延長(zhǎng)[4]。臨床應(yīng)用吉西他濱1 000 mg/m2常規(guī)劑量，30 min內(nèi)靜脈滴入，雖然可以取的良好臨床療效，但在不良反應(yīng)和生活質(zhì)量方面存在不足。探索合理的維持化療方案對(duì)延長(zhǎng)患者生存期、減少不良反應(yīng)及改善生活質(zhì)量具有非常重要的臨床價(jià)值。調(diào)整藥物有效劑量，采用最有效的方案作為鞏固治療，以實(shí)現(xiàn)療效最優(yōu)化的目標(biāo)。

本研究結(jié)果說(shuō)明不同劑量吉西他濱維持治療在療效方面基本相同。林琳等[5]研究顯示吉西他濱低劑量組患者近期有效率為30.9%，總的臨床獲益率為81.8%，而高劑量組分別為28.8%和73.1%。在臨床療效方面本研究與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。降低劑量對(duì)臨床療效不會(huì)產(chǎn)生明顯影響是因?yàn)殡p氟三磷酸脫氧胞苷是吉西他濱的抗腫瘤活性成分，而脫氧胞嘧啶核苷磷酸化酶決定該成分的生成，血藥濃度為15～20 μmol/L時(shí)該酶就達(dá)到飽和[6]。藥物動(dòng)力學(xué)研究報(bào)道1 000 mg/m2吉西他濱30 min靜脈滴注導(dǎo)致大部分時(shí)間血藥濃度超過(guò)了脫氧胞嘧啶核苷磷酸化酶的飽和濃度[7]。吉西他濱的抗腫瘤活性不會(huì)因劑量減少明顯減少，而降低劑量有利于減少患者的不良反應(yīng)。賞仲兔等[8]研究發(fā)現(xiàn)低劑量靜脈滴入吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療可提高患者1年生存率，降低白細(xì)胞、血小板毒性和惡心、嘔吐發(fā)生率。本研究2組患者不良反應(yīng)結(jié)果比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?jiàn)低劑量吉西他濱方案可有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率，與文獻(xiàn)報(bào)道的相一致。降低不良反應(yīng)有利于縮短化療的恢復(fù)期，順利進(jìn)行下1個(gè)周期的化療。

本研究結(jié)果顯示2組患者治療后的生活質(zhì)量評(píng)分明顯優(yōu)于治療前，低劑量組治療后的軀體、角色、認(rèn)知、情感、社會(huì)這5項(xiàng)功能和整體健康狀況方面優(yōu)于常規(guī)劑量組。低劑量組治療后食欲減退、乏力、氣促評(píng)分明顯低于常規(guī)劑量組。說(shuō)明低劑量吉西他濱方案在改善患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于常規(guī)劑量方案。潘輝林等[9]報(bào)道低劑量吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療明顯改善患者在生存質(zhì)量功能子領(lǐng)域及癥狀子領(lǐng)域的評(píng)分。低劑量吉西他濱的應(yīng)用降低白細(xì)胞減少率，減輕惡心嘔吐等消化道癥狀，使患者耐受性較好，有利于縮短化療恢復(fù)期，從而順利進(jìn)行下一周期的治療。減少吉西他濱的應(yīng)用劑量也能從減少患者的治療費(fèi)用和減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面，改善患者心理狀態(tài)。

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