付曉紅 陳碧君 馬 萍 葉 升

霍奇金淋巴瘤為治愈率高的惡性腫瘤，采用化療聯(lián)合局部放療可以治愈約85%的霍奇金淋巴瘤。多柔吡星、博萊霉素、長(zhǎng)春花堿、氮烯咪胺(ABVD)方案為霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案之一。本研究對(duì)采用ABVD一線化療的78例霍奇金淋巴瘤的臨床資料進(jìn)行分析，以探討霍奇金淋巴瘤的臨床特征、治療和預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集1999年1月至2010年7月廣州市第十二人民醫(yī)院和中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的78例霍奇金淋巴瘤患者，病例均經(jīng)組織學(xué)檢查確診，按照世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理分型，所有患者治療前行影像學(xué)檢查進(jìn)行分期，一線化療方案均為ABVD方案(多柔吡星、博萊霉素、長(zhǎng)春堿、氮烯咪胺)。

1.2 治療方法

78例HL，36例接受單純化療，42例接受化放療綜合治療，所有患者采用ABVD方案聯(lián)合化療?；煼桨福憾嗳徇列?表柔吡星/吡柔吡星25 mg/m2;博萊霉素10 mg/m2;長(zhǎng)春花堿6 mg/m2或長(zhǎng)春地辛4 mg/m2；氮烯咪胺375 mg/m2。第1天和第15天化療，28 天為1個(gè)療程。27例化療2～4個(gè)療程，44例化療5～6個(gè)療程，7例化療6個(gè)或6個(gè)以上療程。42例化放療綜合治療者均接受侵犯野或殘留野放療，放療劑量24～54 Gy，中位放療劑量36 Gy。

1.3 療效評(píng)價(jià)

療效評(píng)價(jià)按照非霍奇金淋巴瘤國(guó)際療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，療效分為：完全緩解(complete remission，CR)，不確定完全緩解(unconfirmed complete remission， CRu)，部分緩解(partial remission，PR)，穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progress disease，PD)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

無(wú)失敗生存期(failure free survival，F(xiàn)FS)是指從初次治療日起到疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡或末次隨訪日，失敗是指疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡，但不包括持續(xù)完全緩解過(guò)程中死于非腫瘤原因?？偵嫫?overall survival，OS)是指從初次治療日起到任何原因引起死亡的日期。應(yīng)用SPSS 16.0為分析軟件，采用Kaplan-meier法進(jìn)行生存分析，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，生存率比較采用Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

全組78例HL男性50例，女性28例，年齡5～72歲，中位年齡29歲。病理類(lèi)型：結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型2例，富于淋巴細(xì)胞型16例，結(jié)節(jié)硬化型25例，混合細(xì)胞型33例，淋巴細(xì)胞消減型2例。69例(88.5%)有單側(cè)或雙側(cè)頸部淋巴結(jié)侵犯，39例(50.0%)有縱隔淋巴結(jié)侵犯，21例(26.9%)有腹腔淋巴結(jié)侵犯。16例(20.5%)有腋窩淋巴結(jié)侵犯。治療前臨床分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期39例，Ⅲ期19例，Ⅳ期10例。26例患者有B癥狀，9例有大包塊。78例HL患者的臨床特征見(jiàn)表1。

2.2 近期療效

全組78例HL，化放療后CR 66例(84.6%)，PR 7例(9.0%)，SD+PD 5例(6.4%)，總有效率93.6%。Ⅰ、Ⅱ期49例中CR 44例(89.8%)，PR 3例(6.1%)，SD+PD 2例(4.1%)，總有效率95.9%。Ⅲ、Ⅳ期29例患者中，CR 22例(75.9%)，PR 4例(13.8%)，SD+PD 3例(10.3%)，總有效率89.7%。單純化療者CR率為82.9%(29/35)，化療聯(lián)合放療者CR率86.0% (37/43)。2組CR率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。

2.3 生存情況

全組66例CR和CRu患者中復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)患者無(wú)病生存時(shí)間為7.5～40.5個(gè)月，71.4%病例在3年內(nèi)復(fù)發(fā)。單純化療者中4例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率11.4% (4/35)，化療聯(lián)合放療者中3例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率7.0%(3/43)。2種治療模式復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05 。

全組78例HL，中位隨訪時(shí)間91.5個(gè)月(3.2～161.1個(gè)月)，11例死于腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)。全組患者5年無(wú)失敗生存率和總生存率分別為76.3%和87.9%。早期和晚期患者無(wú)失敗生存曲線和總生存曲線見(jiàn)圖1、圖2。Ⅰ、Ⅱ期和Ⅲ、Ⅳ期患者5年無(wú)失敗生存率分別為83.0%和65.1%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.029。Ⅰ、Ⅱ期和Ⅲ、Ⅳ期患者5年總生存率分別為95.6%和75.0%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.004。早晚期患者無(wú)失敗生存曲線和總生存曲線見(jiàn)圖3、圖4。

Ⅰ、Ⅱ期患者化療和化療聯(lián)合放療5年FFS分別為84.6%和83.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.97；5年OS分別為94.1%和96.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.27。Ⅲ、Ⅳ期患者化療和化療聯(lián)合放療5年FFS分別為58.8%和75.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.56；5年OS分別為64.7%和91.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.262。

2.4 預(yù)后因素分析結(jié)果

全組患者單因素分析結(jié)果顯示分期為影響FFS的不良預(yù)后因素，Ⅰ、Ⅱ期患者5年FFS和OS均優(yōu)于Ⅲ、Ⅳ期患者。WBC<10×109/L和WBC≥10×109/L 患者5年FFS分別為83.0%和60.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.013。無(wú)結(jié)外侵犯患者和有結(jié)外侵犯患者5年FFS分別為83.7%和42.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.000。B癥狀、性別、年齡、病理類(lèi)型、大包塊、血紅蛋白值及白蛋白水平對(duì)FFS沒(méi)有影響，單因素分析結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 78例HL FFS單因素分析結(jié)果

圖1 78例HL 無(wú)失敗生存曲線圖

圖2 78例HL 總生存曲線圖

圖3 早、晚期HL無(wú)失敗生存曲線圖

圖4 早、晚期HL總生存曲線圖

3 討論

3.1 HL臨床特征

HL為1種原發(fā)于淋巴結(jié)或其它器官淋巴組織的惡性腫瘤，90%起源于淋巴結(jié)，僅10%起源于結(jié)外淋巴組織。HL以男性較多見(jiàn)，可發(fā)生于任何年齡，但以?xún)和颓鄩涯隇槎?。我們的研究顯示HL男性占近2/3，發(fā)病年齡跨度大，大部分患者年齡小于45歲，性別以男性較多見(jiàn)，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)結(jié)果一致[2-4]。國(guó)外的研究顯示HL以結(jié)節(jié)硬化型多見(jiàn)[4]，我們的研究中HL病理類(lèi)型以混合細(xì)胞型較多見(jiàn)，與國(guó)內(nèi)部分研究結(jié)果一致[2-3]。本組結(jié)果表明HL與非霍奇金淋巴瘤不同，它依一定途徑向鄰近的淋巴結(jié)擴(kuò)張。早期病例較晚期病例常見(jiàn)，1/3患者有B癥狀。

3.2 HL治療

化療和放射治療均為早期HL的有效治療方法，前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)了Ⅰ～Ⅱ期HL化療聯(lián)合放療無(wú)病生存率優(yōu)于單純放療和單純化療，但未提高總生存率。早期HL采用化放療綜合治療5年生存率達(dá)90%以上，我們的研究顯示Ⅰ～Ⅱ期HL 5 年總生存率為95.6%，與國(guó)外研究相似[5-6]。化療組和化療聯(lián)合放療組5年FFS無(wú)明顯差異，可能與本研究例數(shù)較少有關(guān)。目前化療加侵犯野放療的綜合治療是預(yù)后好和預(yù)后不良早期HL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

多個(gè)臨床研究證實(shí)晚期HL采用ABVD化療5年無(wú)失敗生存率為63.7%～76%，5年總生存率為84%～92%[7-8]。本研究中晚期HL采用以化療為主的綜合治療5年無(wú)失敗生存率和5年總生存率分別為65.1%和75.0%，比最近文獻(xiàn)報(bào)道的生存率稍低。ABVD方案治療晚期HL約1/3患者首次治療失敗或完全緩解后復(fù)發(fā)，需要尋求更有效的治療方案。德國(guó)霍奇金淋巴瘤研究組HD9研究表明增強(qiáng)劑量BEACOPP方案(博萊霉素、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、甲基卞肼、強(qiáng)的松、阿霉素、)治療晚期 HL 10年無(wú)失敗生存率和10年總生存率均顯著高于標(biāo)準(zhǔn)劑量BEACOPP方案和COPP-ABVD方案(82%vs 70%vs 64%和86%vs 80%vs 75%)，但近遠(yuǎn)期毒性增強(qiáng)[8]。米蘭癌癥組織的一項(xiàng)研究則顯示引入挽救治療和自體造血干細(xì)胞移植，BEACOPP治療組和ABVD治療組7年總生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。研究則顯示ABVD和BEACOPP兩組主要研究終點(diǎn)無(wú)事件生存率相似，早期終止治療在BEACOPP組更常見(jiàn)，然而，ABVD組有更多的進(jìn)展或復(fù)發(fā)，即使在高?；羝娼鹆馨土觯珺EACOPP也未能提高總生存[7]。因此ABVD方案目前仍為晚期HL標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案之一，化療方案的選擇需要綜合考慮患者身體狀況，治療費(fèi)用，近遠(yuǎn)期并發(fā)癥等。

晚期HL鞏固放療仍占重要的地位，英國(guó)LY09研究表明晚期HL化療后達(dá)到CR者放療未能提高生存，但對(duì)化療后達(dá)到PR者可提高生存[9]。本研究晚期HL患者化療組和化療聯(lián)合放療組5年FFS和5年OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與化療后達(dá)到PR者接受了殘留野放療有關(guān)。

綜上所述，HL以男性較多見(jiàn)，頸部淋巴結(jié)侵犯最常見(jiàn)，ABVD可作為早期和晚期HL一線化療方案。Ⅰ、Ⅱ期患者生存率明顯優(yōu)于Ⅲ、Ⅳ期患者。

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