李龍，余勤，張佳賓，陳明

(蘭州大學第一醫(yī)院 1.呼吸科，2.核醫(yī)學科，甘肅 蘭州 730000)

神經(jīng)精神損害為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)的主要并發(fā)癥之一，也是引起成人癡呆的病因之一，而氧化應激與神經(jīng)系統(tǒng)損傷之間的研究越來越受到重視。丙二醛(MDA)是一種脂質(zhì)過氧化物，其含量可直接反映機體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的程度和間接反映細胞損傷的程度；超氧化物歧化酶(SOD)的作用是清除過多的氧自由基，防止組織器官受到自由基的損傷。因此我們推測SOD和MDA水平的異常，可能是OSAHS患者認知功能障礙的分子機制，目前國內(nèi)外相關研究較少。本研究通過對OSAHS患者血清SOD及MDA濃度與認知障礙、夜間血氧飽和度等缺氧指標間關系的研究，闡述SOD及MDA濃度變化在OSAHS患者認知功能障礙發(fā)生中的生物學作用，并為采取有效措施防治OSAHS的神經(jīng)精神損害提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

OSAHS組為2009年12月至2012年6月在我院經(jīng)多導睡眠圖(PSG)確診的OSAHS患者28例，年齡37～70歲，平均(47.43±5.32)歲，平均受教育時間(6.9±2.2)年，體重指數(shù)(BMI)(28.13±2.56)kg·m-2。選取年齡、平均受教育時間、體重相匹配，無明顯打鼾史，PSG監(jiān)測無睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)存在，無缺氧、慢性支氣管炎及心臟病病史的健康者16例作為對照組，年齡37～68歲，平均(42.30±9.34)歲，平均受教育時間(7.4±3.2)年，BMI(26.22±3.40)kg·m-2。兩組年齡、受教育時間、BMI具有可比性(P>0.05)。

1.2 OSAHS診斷標準

7 h睡眠中呼吸暫?？倲?shù)≥30次或睡眠呼吸紊亂指數(shù)(RDI)≥5，每次呼吸暫停時間≥10 s。

1.3 PSG

采用美國偉康公司(Respironic Inc，USA)Polywin多導睡眠監(jiān)測系統(tǒng)。連續(xù)監(jiān)測7 h以上，數(shù)據(jù)自動存儲，微機回放打印結(jié)果。主要觀察缺氧指標有：Ⅰ+Ⅱ期睡眠占總睡眠時間百分比(簡稱Ⅰ+Ⅱ期%)、Ⅲ+Ⅳ期睡眠占總睡眠時間百分比(簡稱Ⅲ+Ⅳ期%)、快動眼睡眠占總睡眠時間百分比(REM%)、最低血氧飽和度、最長暫停時間、指端SaO2<80%占總睡眠時間百分比(SIT 80%)、睡眠呼吸暫停低通氣紊亂指數(shù)(AHI)。

1.4 檢驗方法

清晨空腹抽取兩組研究對象肘靜脈血3 ml于抗凝試管中， 1 h內(nèi)置2 000 r·min-1低速離心機離心10 min，血清置-20 ℃冰箱中冷凍保存。采用南京建成生物工程公司提供的試劑盒，嚴格按照試劑盒說明要求測量血清SOD和MDA的濃度，各項指標均有室內(nèi)質(zhì)控作為質(zhì)量保證。

1.5 認知功能評判

采用蒙特利爾認識評估(MoCA)評分檢測認知功能。先測出各部分的原始分，再把各項得分相加即為總分，如果受教育年限≤12年則加1分，最高分為30分，≥26分屬于正常。

1.6 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 OSAHS組與對照組間MDA、SOD濃度與認知功能的比較

OSAHS組MDA濃度明顯高于對照組[(4.25±0.21) mmol·L-1vs(3.36±0.34) mmol·L-1，P<0.01]，SOD濃度明顯低于對照組[(90.23±3.78) mmol·L-1vs(133.24±4.54) mmol·L-1，P<0.01]。OSAHS組認知能力總分及其亞項延遲回憶、計算力、詞語流暢性得分均顯著低于對照組(均P<0.01)，兩組定向力和視結(jié)構(gòu)技能之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 OSAHS患者血清MDA濃度與缺氧指標以及記憶分數(shù)之間的關系

OSAHS患者血清MDA濃度與SIT80%呈顯著正相關(r=0.611，P<0.01)；與認知能力總分及其亞項延遲回憶力、計算力、詞語流暢性呈顯著負相關(r=-0.522，P<0.05；r=-0.432，P<0.05；r=-0.646，P<0.01；r=-0.612，P<0.01)，與定向力、視結(jié)構(gòu)技能均無顯著相關性(P>0.05)。見表2。

表1兩組間認知功能各亞項得分及總分比較

組 別視結(jié)構(gòu)技能延遲記憶計算力定向力詞語流暢性總 分OSAHS組(n=28)3.78±0.433.67±0.30a1.94±0.54a7.72±0.460.69±0.43a24.56±2.76a對照組(n=16)3.88±0.344.12±0.542.56±0.517.88±0.340.87±0.4826.78±2.42

a 與對照組相比，P<0.01

表2OSAHS組SOD及MDA與睡眠指標及認知功能相關性分析(r值)

指標r值Ⅰ+Ⅱ期%Ⅲ+Ⅳ期%REM期%最低血氧飽和度最長暫停時間SIT80%AHI視結(jié)構(gòu)技能延遲記憶計算力定向力詞語流暢性認知功能總分MDA 0.4320.3330.3640.2150.2120.6110.422-0.255-0.432-0.646-0.211-0.612-0.522SOD0.4550.4020.3950.2560.233-0.577-0.4100.2380.4120.6280.2320.5870.485P值<0.05<0.05<0.05>0.05>0.05<0.01<0.05>0.05<0.05<0.05>0.05<0.05<0.05

2.3 OSAHS患者血清SOD濃度與缺氧指標以及記憶分數(shù)之間的關系

OSAHS患者血清SOD濃度與SIT80%呈顯著負相關(r=-0.577，P<0.05)；與認知能力總分及其亞項延遲回憶力、計算力、詞語流暢性呈顯著正相關(r=0.485，P<0.05；r=0.412，P<0.05；r=0.628，P<0.01；r=0.587，P<0.01)，與定向力、視結(jié)構(gòu)技能均無顯著相關性(P>0.05)。見表2。

3 討 論

OSAHS是臨床上常見的睡眠障礙綜合征，發(fā)生率為4%，神經(jīng)精神損害是其主要并發(fā)癥之一，認知障礙是其累及神經(jīng)系統(tǒng)的一個常見表現(xiàn)。MoCA是Nasreddine等[1]研制的輕度認知障礙篩查工具，敏感性為0.90，特異性為0.87。本研究顯示，OSAHS患者認知能力總得分及其亞項延遲回憶、計算力、詞語流暢性得分較對照組顯著降低，提示OSAHS患者認知功能受損。

氧化應激是指體內(nèi)生成的氧自由基等超過了機體內(nèi)源性抗氧化能力的代償而引起組織氧化損傷的過程，尤其在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用[2-3]。另外，氧自由基還可引起神經(jīng)原纖維纏結(jié)[4-5]，損傷神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)[6]，是引起阿爾茲海默病的重要原因。因此，推測OSAHS引起的缺血性認知障礙與氧化應激可能有密切的關系。自由基氧化反應的終產(chǎn)物MDA和代表性抗氧化酶SOD是氧化應激反應的重要指標。

為進一步揭示OSAHS患者認知功能受損的生化機制，我們測定了OSAHS組和對照組的MDA和SOD濃度，結(jié)果表明，OSAHS組 MDA濃度顯著高于對照組，SOD濃度顯著低于對照組。為了解上述氧化應激產(chǎn)物濃度改變的原因，我們分析了MDA及SOD與缺氧程度及睡眠紊亂之間的關系，發(fā)現(xiàn)氧化應激產(chǎn)物濃度改變與睡眠結(jié)構(gòu)和SIT80%呈相關性。根據(jù)已有研究，可認為呼吸暫停引起的主要后果就是低氧血癥、高碳酸血癥和pH值失代償，類似于缺血再灌注，可引起氧化應激[7]，同時OSAHS 患者總睡眠時間減少，睡眠片段、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，Ⅰ、Ⅱ期淺睡眠明顯增多， Ⅲ、Ⅳ期深睡眠和REM 期睡眠明顯縮短， 睡眠剝奪后可通過自由基(如MDA)產(chǎn)生過多[8]、細胞抗氧化能力降低(如SOD 下降)途徑[9]及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激途徑引起氧化應激[10]。

進一步分析還顯示，OSAHS組MDA濃度升高與延遲回憶力、計算力、詞語流暢性呈顯著負相關，即MDA水平越高，記憶分數(shù)得分越低。而SOD水平下降與延遲回憶力、計算力、詞語流暢性呈顯著正相關，即SOD水平越低，記憶分數(shù)得分越低。綜合以上結(jié)果，可以推測低氧血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂可誘導氧化應激產(chǎn)生大量自由基MDA，同時損傷抗氧化酶SOD，而腦是MDA最易侵襲的靶器官，氧化產(chǎn)生的MDA引起退行性病變和細胞凋亡[11]。結(jié)果提示抗氧化及改善睡眠結(jié)構(gòu)治療有可能改善OSAHS患者的認知功能減退。

[1] NASREDDINE Z S，PHILLIPS N A，BEDIRIAN V.The Montreal Cognitive Assessment，MoCA：a brief screening tool for mild cognitive impairment[J].Am Geriatr Soc，2005，53(4)：695-699．

[2] SHI Q，GIBSON G E.Oxidative stress and transcriptional regulation in Alzheimer disease[J].Alzheimer Dis Assoc Disord，2007，21(4)：276-291.

[3] 李龍，余勤.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者認知障礙與信使分子NO的關系[J].中國實用內(nèi)科,2007,9：1457-1458．

[4] WANG M Y，ROSS-CISNEROS F N，AGGARWAL D，et al.Receptor for advanced glycation end products is upregulated in optic neumpathy of Alzheimer’s disease[J].Acta Neuropatho1，2009，118(3)：381-389．

[5] PETERSEN R B，NUNOMURA A，LEE H G，et al.Signal transductionc ascades associated with oxidative stress in Ahheimer’s disease[J].Ahheimers Dis，2007，11(2)：143-152．

[6] PENG S，GARZON D J，MARCHESE M，et al.Decreased brain-derived neurotrophic factor depends on amyloid aggregation state in transgenie mouse models of Ahheimers disease[J].Neurosci，2009，29(29)：9321-9329．

[7] KOBAN M，SWINSON K L.Chronic REM-sleep deprivation of rats elevates metabolic rate and increases UCPI gene expression in brown adipose tissue[J].Am J Phsiol Endoerinol Metab，2005，289：68-74．

[8] YASSER A K，NEVEEN A N，HEBA S A，et al.Effect of oxidative stress induced by paradoxical sleep deprivation on the activities of Na+，K+-ATPase and acetylcholinesterase in the cortex and hippocampus of rat[J].Transl Res，2011，157(2)：100-107．

[9] SILVA R H，ABILIO V C，TAKATSU A L，et al.Role of hippocampal oxidative stress in memory deficits induced by sleep deprivation in mice[J].Neuropharmacology，2004，46：895-903．

[10] NAIDOO N，GIANG W，RAYMOND J，et al.Sleep deprivation induces the unfolded protein response in mouse cerebral cortex[J].Neurochem，2005，92：1150-1157．

[11] KLAUDIA J，DAGMAR V，MICHAEL L，et al.Metals，oxidative stress and neurodegenerative disorders[J].Molec & Cell Biochem，2010，345(1-2)：91-104．