高 娜，王建清

(延安大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西延安716000)

肺癌發(fā)病率和死亡率有逐年上升的趨勢[1]，最新的研究報告顯示肺癌死亡率居世界范圍內(nèi)各種腫瘤死亡率首位[2-3]，且在2010年我國的一項流行病學調(diào)查就早已經(jīng)顯示肺癌在我國惡性腫瘤發(fā)病率中居第一位[4]，可見肺癌的早期診斷是全世界面臨的一項重要任務。血清學腫瘤標志物是一類在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程，由腫瘤細胞產(chǎn)生和分泌并且釋放到血液的一類物質(zhì)，有助于腫瘤的早期診斷、治療效果及預后評估等。本文主要探討糖類抗原(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)四種血清學腫瘤標志物在肺癌診斷中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2013-01～2014-03延安大學附屬醫(yī)院就診診斷為肺癌的患者60例，均經(jīng)病理組織學和影像學確診，其中男性45例，女性15例，年齡在41～73歲；肺部良性病變組患者60例，包括肺炎30例和肺結(jié)核30例，其中男性40例，女性20例，年齡在30～65歲；健康體檢者60例，其中男性30例，女性30例，年齡在28～65歲。

1.2 方法

入選者分為肺癌組(60例)、肺部良性病變組(60例)和健康體檢組(60例)。每組患者均晨起空腹靜脈采血，室溫放置30 min后離心提取血清，置于-80℃，每個標本均進行CA19-9、CEA、NSE、CYFRA21-1檢測。

1.3 主要檢測方法及試劑

糖類抗原19-9(CA19-9)：應用化學發(fā)光法檢測，試劑盒由德國羅氏組診斷有限公司提供；癌胚抗原(CEA)：應用化學發(fā)光法檢測，試劑盒由德國羅氏診斷有限公司提供；神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)：應用免疫學方法，試劑盒由德國羅氏診斷有限公司提供；細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)：應用化學發(fā)光法檢測，試劑盒由德國羅氏組診斷有限公司提供。

1.4 觀察指標

(1)CA19-9異常指標：正常值范圍0～27 U/mL，高于正常范圍上限者為陽性。(2)CEA異常指標：正常值范圍0～4.7 ng/mL，高于正常范圍上限者為陽性。(3)NSE異常指標：正常值范圍0～16.3 ng/mL，高于正常范圍上限者為陽性。(4)CYFRA21-1異常指標：正常值范圍0.1～3.30 U/mL，高于正常范圍上限者為陽性。

1.5 統(tǒng)計學處理

應用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行分析，組間比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 CA19-9陽性率比較

對肺癌組、肺部良性病變組、健康體檢組三組CA19-9陽性率進行比較，結(jié)果顯示χ2=40.82，P<0.05，提示三組CA19-9陽性率之間的差異有統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 肺癌組、肺部良性病變組、健康體檢組CA19-9陽性率差異

2.2 CEA陽性率比較

對三組CEA陽性率進行比較，結(jié)果顯示χ2=54.95，P<0.05，提示三組CEA陽性率之間的差異有統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 肺癌組、肺部良性病變組、健康體檢組CEA陽性率差異

2.3 NSE陽性率比較

對三組NSE陽性率進行比較，結(jié)果顯示χ2=51.45，P<0.05，提示三組NSE陽性率之間的差異有統(tǒng)計學意義(表3)。

表3 肺癌組、肺部良性病變組、健康體檢組NSE陽性率差異

2.4 CYFRA21-1陽性率比較

對三組CYFRA21-1陽性率進行比較，結(jié)果顯示χ2=103.66，P<0.05，提示三組CYFRA21-1陽性率之間的差異有統(tǒng)計學意義(表4)。

表4 肺癌組、肺部良性病變組、健康體檢組CYFRA21-1陽性率差異

2.5 四種血清學腫瘤標志物單項檢測和聯(lián)合檢測在肺癌組中比較

CA19-9、CEA、NSE和CYFRA21-1在肺癌診斷中靈敏度分別為46.67%、58.33%、50%和83.33%，特異度分別為93.33%、91.67%、95%和91.67%。四項血清學腫瘤標志物聯(lián)合檢測靈敏度是96.67%，特異度是88.33%。

3 討論

近年，肺癌死亡率在世界范圍內(nèi)每年以1%～5%速率逐年增長，可見肺癌的早期診斷和早期治療對于降低肺癌的死亡率尤為重要，到目前為止，臨床上肺癌確診的主要依據(jù)是細胞學和病理組織學檢查，由于其不容易反復獲取，有創(chuàng)傷等，很大程度上限制了它的臨床廣泛開展和應用。血清學腫瘤標志物具有安全、無創(chuàng)傷、可反復、易操作等特點，故其作為一種有效監(jiān)測手段在肺癌臨床早期診斷及后期治療評估方面的已經(jīng)廣泛應用。臨床上常見的肺癌相關(guān)的血清腫瘤學標志物有CEA、CA19-9、NSE、CYFRA21-1等，此外還有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一些新的血清學肺癌腫瘤標志物。Hernandezl等[5]研究發(fā)現(xiàn)去整合素-金屬蛋白酶8診斷肺癌的靈敏度和特異度均較高，且它的兩種不同亞型還可以促進癌細胞骨轉(zhuǎn)移；Li等[6]報道肺癌患者血清胸苷激酶濃度較肺部良性疾病和健康對照者均有明顯升高。Liao等[7]報道肺癌患者血清可溶性腫瘤壞死因子受體陽性率為81.9%，而在良性肺疾病和正常人中的陽性率卻分別僅達5.6%和6.2%；可見新的肺癌相關(guān)的血清學腫瘤標志物可溶性腫瘤壞死因子受體、血清胸苷激酶和去整合-金屬蛋白酶在肺癌的早期臨床診斷中也有越來越大的價值。

糖類抗原19-9是一種糖蛋白型血清學腫瘤標志物，在機體很多惡性腫瘤時血清水平均有升高，臨床研究顯示其單獨在診斷肺癌方面靈敏度偏低，認為其單獨是診斷胰腺癌最敏感的血清腫瘤標志物。本研究中顯示CA19-9的陽性率在肺癌組、肺部良性病變組和健康體檢組分別為46.67%、10%和3%，三組之間差異有明顯統(tǒng)計學意義，且在肺癌診斷中靈敏度為46.67%，特異度為93.33%，靈敏度偏低。癌胚抗原最早于1965年在大腸癌組織中發(fā)現(xiàn)，正常人不表達，在機體腫瘤組織中表達明顯增加。Cedrés等[8]研究顯示在肺腺癌患者血清中可以檢測到高水平的CEA，且CEA與CYFRA21-1聯(lián)合檢測有助于非小細胞肺癌的診斷。2009年的一項研究顯示在非小細胞肺癌患者血清CEA陽性率為54.2%，小細胞肺癌的陽性率為48%[9]；還有一項近期研究顯示在非小細胞肺癌和小細胞肺癌患者的陽性率均可以達到40%～60%[10]；本研究中結(jié)果顯示CEA的陽性率在肺癌組、肺部良性病變組和健康體檢組分別為58.33%、13.33%和3.33%，三組之間差異有明顯統(tǒng)計學意義，由于資料的有限，本研究未對不同病理類型肺癌的陽性率進行分類。Ramshankar等[11]報道肺癌CEA水平明顯升高，其中肺腺癌最高，靈敏度大約在35%～70%之間。本研究中顯示在肺癌組織中靈敏度為58.33%，特異度為91.67%，與Ramshankar研究結(jié)果相似。

NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，研究證實小細胞肺癌可產(chǎn)生NSE，小細胞肺癌患者血清中NSE明顯升高[12]，且有研究一直認為NSE是診斷小細胞肺癌最有價值的腫瘤標志物之一；Yu等[13]報道481例非小細胞肺癌患者NSE的陽性率為63.6%，而且血清水平與患者生存率有明顯相關(guān)性。本研究中顯示NSE的陽性率在肺癌組、肺部良性病變組和健康體檢組分別為50%、8.33%和1.67%，在肺癌診斷單獨檢測的靈敏度為50%，特異度為95%，NSE在肺癌患者的陽性率稍微低于Yu的研究結(jié)果。CYFRA21-1廣泛分布在正常組織表面，是細胞角蛋白中間絲的亞單位，在惡性上皮細胞中，由于激活的蛋白酶加速了細胞的降解，大量的細胞角蛋白片段釋放入血。CYFRA21-1在肺癌組織中含量豐富，尤其是在肺鱗癌中呈高表達。Song等[14]研究報道，在所有CYFRA21-1升高的患者中，95.4%為肺癌患者，可見CYFRA21-1有助于肺癌的診斷，尤其是針對鱗狀細胞肺癌最敏感的生物學標志物。Pang等[15]對非小細胞肺癌患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE、CA12-5等指標進行受試者工作特征曲線(ROC)分析，發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1診斷肺癌的敏感度最高達90%。國外一些研究還證實CYFRA21-1除了對肺癌有不可替代的診斷價值外，其高血清水平高低可以預測患者的生存期及放化療治療的敏感性[16-18]。本研究中顯示CYFRA21-1的陽性率在肺癌組、肺部良性病變組和健康體檢組分別為83.33%、15%和1.67%，其在肺癌診斷中單獨檢測的靈敏度為83.33%，特異度為91.67%，NSE在單獨診斷肺癌的靈敏度最高，有很大的臨床價值。

本研究關(guān)于血清學腫瘤標志物靈敏度和特異度的結(jié)果顯示CA19-9、CEA、NSE和CYFRA21-1在肺癌診斷中靈敏度分別為46.67%、58.33%、50%和83.33%，特異度分別為93.33%、91.67%、95%和91.67%，其中CEA診斷肺癌具有低靈敏度、高特異度的特點，CYFRA21-1靈敏度最高，特異度與CEA相當。鑒于單項血清學指標檢測的缺陷性，很多研究應用多種不同肺癌相關(guān)的血清學腫瘤標志物聯(lián)合檢測，可以很大程度上提高早期肺癌診斷的敏感度和特異度。國外Oremek等研究提示，血清胃泌素釋放肽、CEA、NSE和CYFRA21-1聯(lián)合檢測，可明顯提高肺癌的診斷潛能。本研究中四項血清學腫瘤標志物聯(lián)合檢測靈敏度是96.67%，特異度是88.33%，聯(lián)合檢測診斷肺癌的靈敏度明顯高于單項檢測，其漏診率明顯降低，可見肺癌相關(guān)血清學腫瘤標志物的聯(lián)合檢測有助于提高肺癌診斷率。此外血清學腫瘤標志物不斷在肺癌的診斷方面有重要價值，不斷有研究顯示對其的檢測有助于肺癌的病理分型、臨床分期的鑒別，亦可以作為治療效果、預后評估的有價值的隨訪指標。有必要深入探討肺癌相關(guān)血清學腫瘤標志物的聯(lián)合檢測，建立合理高效的檢測組合模式，提高早期肺癌的診斷率，進而改善其預后，降低死亡率。

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