陳 培 張玉領(lǐng)

(淮陰衛(wèi)生高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校基礎(chǔ)部，江蘇 淮安 223300)

Ghrelin又稱生長素、胃促生長素，是一種生長激素釋放肽，是由Kojima等〔1〕在大鼠胃組織中發(fā)現(xiàn)的由28個(gè)氨基酸組成的內(nèi)源性腦腸肽。研究發(fā)現(xiàn)Ghrelin可升高血糖，抑制胰島素釋放，因此在肥胖和2型糖尿病(T2DM)的研究中成為熱點(diǎn)。同時(shí)研究認(rèn)為Ghrelin基因Leu72Met多態(tài)性與T2DM密切相關(guān)，但對(duì)于突變的Leu72Met基因在T2DM中的作用存在較大爭議〔2～5〕。本文就Ghrelin基因Leu72Met多態(tài)性與T2DM的關(guān)系進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 在中文檢索數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)，萬方數(shù)據(jù)庫，英文檢索數(shù)據(jù)庫Pubmed、Highwire中分別以Leu72Met多態(tài)性；T2DM；Ghrelin；Type 2 diabetes； Preproghrelin；Leu72Met Polymorphism等為關(guān)鍵詞檢索2002年1月到2012年1月的中文及英文相關(guān)文獻(xiàn)及其引文，剔除無對(duì)照及得不到全文數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，最終共獲得12篇符合要求的文獻(xiàn)資料。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①公開發(fā)表的病例對(duì)照研究的文獻(xiàn)。②必須有T2DM病例組和對(duì)照組。③所選取樣本例數(shù)合適且數(shù)量明確，從文章中可以獲得病例組和對(duì)照組Leu72Met基因多態(tài)性等位基因分布數(shù)據(jù)。④文章數(shù)據(jù)不完整或通過計(jì)算不能得到完整數(shù)據(jù)以及研究結(jié)果前后矛盾的文獻(xiàn)剔除。

1.3質(zhì)量控制 采用統(tǒng)一的資料提取表，由兩名研究員分別獨(dú)立完成數(shù)據(jù)的提取和整理，不一致部分進(jìn)行討論協(xié)商，最終達(dá)到一致。每篇文獻(xiàn)摘錄的主要信息包括：第一作者姓名；發(fā)表時(shí)間；研究對(duì)象種族、來源；病例組和對(duì)照組人群的基因型分布及其頻率。

1.4統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)分析采用RevMan5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Leu72Met突變基因與T2DM之間的關(guān)系采用比值比(OR值)及其95%可信區(qū)間(95%CI)來表示。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)判斷各研究結(jié)果之間的異質(zhì)性，若異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；如果異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)估 從圖1可以看到：漏斗圖左右大致對(duì)稱，可以認(rèn)為Meta分析所入選文獻(xiàn)資料發(fā)表無顯著偏倚。

2.2文獻(xiàn)檢索結(jié)果 以上述關(guān)鍵詞檢索T2DM患者Ghrelin基因Leu72Met多態(tài)性相關(guān)文獻(xiàn)，通過篩選2002年1月到2012年1月公開發(fā)表論文，符合病例對(duì)照研究且能從文章中可以獲得Leu72Met基因多態(tài)性等位基因頻率分布的數(shù)據(jù)英文文獻(xiàn)共5篇，中文文獻(xiàn)共納入7篇。最終納入研究的12篇文獻(xiàn)共包括2型糖尿病病人4 048人，包括等位基因8 096個(gè)，其中A等位基因1 399個(gè)，基因頻率為17.3%；正常對(duì)照人群3 620人，包括等位基因7 240個(gè)，其中A等位基因1 297個(gè)，基因頻率為17.9%。見表1。

2.3Ghrelin基因 Leu72Met多態(tài)性與T2DM相關(guān)性的Meta分析 A等位基因與T2DM發(fā)病危險(xiǎn)性的合并OR值為1.05(95%CI0.98～1.13)，說明突變的Met基因與T2DM發(fā)病無顯著相關(guān)性(P>0.05)，見圖2。

圖1 Ghrelin 基因Leu72Met多態(tài)性與T2DM相關(guān)性的Meta分析漏斗圖

表1 Ghrelin 基因Leu72Met多態(tài)性與2型糖尿病關(guān)系相關(guān)文獻(xiàn)資料基本情況

圖2 Ghrelin Leu72Met基因多態(tài)性與T2DM相關(guān)性的Meta分析森林圖

3 討 論

Ghrelin是生長激素促分泌受體(GHS-R)的內(nèi)源性配體，研究發(fā)現(xiàn)Ghrelin不僅能夠調(diào)節(jié)生長激素分泌，促進(jìn)物質(zhì)能量代謝，調(diào)節(jié)糖代謝，與胰島素的分泌密切相關(guān)〔14〕。研究發(fā)現(xiàn)Ghrelin基因有多種基因型，主要包括：Ar951Gln(未確定rs編碼)、Leu72Met (rs696217)和Gln90Leu(rs4684677)〔15〕，而且突變的基因型可能與2型糖尿病存在顯著相關(guān)性〔16〕。Leu72Met位于Ghrelin基因序列中第2個(gè)外顯子，等位基因C突變?yōu)锳，導(dǎo)致第72位亮氨酸(Leu)突變?yōu)榧琢虬彼?Met)，其對(duì)Ghrelin功能的影響至今尚未完全闡明。有研究認(rèn)為，此突變改變了Ghrelin原mRNA的結(jié)構(gòu)，影響蛋白質(zhì)加工和修飾，從而可能改變Ghrelin的分泌和活性，具有重要的臨床意義〔17〕。在對(duì)芬蘭522名葡萄糖耐量降低的受試者研究中發(fā)現(xiàn)：含有突變的Leu72Met基因型的患者比含有Leu72Leu基因型的患者更容易發(fā)生T2DM，表明含有突變的Leu72Met基因型的人群發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加〔18〕。然而，相關(guān)的研究也表明，未發(fā)現(xiàn)突變的Leu72Met基因型與T2DM的發(fā)病存在明顯的相關(guān)性。

英文文獻(xiàn)提取的數(shù)據(jù)結(jié)果普遍偏向左側(cè)，提示突變的A等位基因的存在可能是T2DM的保護(hù)因素；而在中文文獻(xiàn)提取的數(shù)據(jù)結(jié)果普遍偏向右側(cè)，提示突變的A等位基因的存在可能是T2DM的危險(xiǎn)因素；可能是上述兩種相反的研究結(jié)果最終導(dǎo)致總的合并OR值接近1，A等位基因在T2DM中的作用被弱化。原因分析可能是由于種族差異、研究對(duì)象的年齡、性別、體重、血糖濃度等因素可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生了影響，本次研究結(jié)果表明：未發(fā)現(xiàn)Ghrelin基因Leu72Met多態(tài)性與T2DM的發(fā)生存在明顯相關(guān)性，但總體來看，攜帶突變的A等位基因有更容易發(fā)生T2DM的趨勢，是否由于各獨(dú)立研究存在的不同偏倚弱化了A等位基因在T2DM發(fā)病中的作用尚需進(jìn)一步的分析。

4 參考文獻(xiàn)

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