王 健 馬長虹 李現(xiàn)軍

(濰坊市人民醫(yī)院心內(nèi)科,山東 濰坊 261041)

心房重構(gòu)已是公認的心房顫動(AF)發(fā)生和維持的病理生理基礎(chǔ)，應(yīng)用藥物預(yù)防心房重構(gòu)已成為一種潛在新的AF治療方法〔1〕。有證據(jù)表明AF病人心房組織的氧化應(yīng)激性增加〔2〕，而炎癥也在AF發(fā)生中起作用〔3〕，鈣超載是心房重構(gòu)的重要分子機制〔4〕。辛伐他汀兼有抗炎和抗氧化作用〔5〕，并且可以影響細胞膜鈣電流和細胞內(nèi)游離鈣〔6〕。本研究觀察辛伐他汀對心房心動過速犬心房電生理的影響，探討其對急性心房重構(gòu)的作用。

1 材料與方法

1.1實驗動物、主要儀器與藥物 健康成年雜種犬21只(濰坊醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供)，體重10～12.5 kg，雌雄不拘。CJ-99A型心臟電生理刺激儀(河南開封華南儀器有限公司)，YSD-4G藥理生理實驗多用儀(安徽蚌埠醫(yī)學(xué)院無線電二廠)。辛伐他汀(舒降之，20 mg/片，杭州默沙東制藥有限公司)。

1.2動物分組及模型制備 隨機分為對照組、心房起搏(ATP)組、藥物干預(yù)組各7只。藥物干預(yù)組術(shù)前5 d開始口服辛伐他汀20 mg/d，對照組及ATP組給予安慰劑。實驗犬以3%戊巴比妥鈉30 mg/kg麻醉，左側(cè)臥位固定于手術(shù)臺上。氣管插管，人工氣囊輔助呼吸。右側(cè)開胸，切開心包，暴露右心房(RA)。將一對自制電極縫于右心耳用于ATP，另一對電極置于右心房側(cè)壁用于電生理檢查(EPS)時的心電記錄。以480次/min的頻率行持續(xù)ATP(兩倍閾值起搏電壓，脈寬2 ms)，對照組只手術(shù)不起搏。

1.3心臟EPS 于實驗開始及ATP后6 h行電生理檢查，測定心房有效不應(yīng)期(AERP)、AF誘發(fā)頻率和平均持續(xù)時間。以高出竇性頻率10%的頻率起搏RA，脈寬2 ms，測定右心耳起搏閾值，然后進行下列檢查。AERP以起搏閾值的兩倍為輸出電壓，分別以300 ms S1S1基礎(chǔ)周長進行S1S2掃描。S1S2程序刺激呈8∶1，S1S2間期從200 ms開始遞減掃描，步長5 ms。不應(yīng)期定義為S2不引起心房激動的最長S1S2間期。測量3次取平均值。AF誘發(fā)：于ATP前及起搏后6 h以burst刺激(周長100 ms、持續(xù)10 s、4倍閾值電壓)起搏右心耳10次，記錄AF誘發(fā)次數(shù)及持續(xù)時間。burst刺激后心房電圖出現(xiàn)快速而不規(guī)則心房激動，同時體表心電圖P波消失代之f波，心室呈不規(guī)則反應(yīng)并超過1 s則認為AF被誘發(fā)〔7〕。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件，對于定量資料進行方差分析，若有統(tǒng)計學(xué)意義，采用SNK-q檢驗進行兩兩比較，前后資料比較采用配對t檢驗；對于定性資料采用行×列表資料的χ2檢驗，若有統(tǒng)計學(xué)意義，進行χ2分割。

2 結(jié) 果

2.1動物模型的制備 通過右側(cè)開胸心外膜縫制電極體外刺激的方法，成功建立了犬急性AF模型。

2.2AERP的變化 ATP、藥物干預(yù)組ATP前AERP沒有差異(P=0.169)。對照組整個實驗過程中AERP沒有明顯變化。ATP組、藥物干預(yù)組ATP后AERP均明顯縮短(P<0.01)。藥物干預(yù)組ATP后AERP縮短較ATP組變化明顯減輕。三組ATP后AERP兩兩之間均有差異(P<0.05)。見表1。

表1 各組AERP起搏前、后比較

2.3AF誘發(fā)頻率及持續(xù)時間的變化 各組ATP前AF誘發(fā)頻率及持續(xù)時間均沒有差異(P=0.64，P=0.94)。對照組在整個實驗過程中AF誘發(fā)情況沒有變化。ATP、藥物干預(yù)組ATP后AF誘發(fā)頻率均明顯增多(P<0.01)。藥物干預(yù)組與ATP組比較AF誘發(fā)頻率明顯得到抑制(P<0.05)。ATP、藥物干預(yù)組ATP后AF持續(xù)時間明顯延長(P<0.01)。藥物干預(yù)組與ATP組比較AF持續(xù)時間的變化明顯減輕(P<0.05)。見表2、表3。

表2 AF誘發(fā)次數(shù)起搏前、后各組比較(n=7,n)

表3 AF誘發(fā)持續(xù)時間起搏前、后各組比較

3 討 論

心房重構(gòu)已被公認為AF發(fā)生和維持的重要機制，藥物防治心房重構(gòu)成為一種潛在的AF治療方法〔1〕。羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原抑制劑作為能改善心血管病患者預(yù)后的調(diào)脂藥物，具有多向效應(yīng)。Xu等〔8〕報道經(jīng)常規(guī)律服用他汀類藥物的冠心病患者，AF的發(fā)生率為8%，間斷服用他汀類藥物者AF發(fā)生率為10%，不服用他汀類藥的冠心病患者AF發(fā)生率為15%。Shiroshita-Takeshita等〔9〕的研究顯示大劑量的辛伐他汀可以抑制犬慢性心房電重構(gòu)和心房心動過速對AF的促發(fā)作用。

心房電重構(gòu)的特征包括AERP縮短和AERP頻率適應(yīng)性降低〔7，10〕、AERP離散度增加、AF易損性增加〔10〕、AF易于誘發(fā)和維持〔7〕。本研究發(fā)現(xiàn)ATP使犬AERP縮短，AF誘發(fā)頻率及持續(xù)時間均增加。辛伐他汀能夠抑制6 h ATP對犬AF的促發(fā)作用，削弱持續(xù)心房心動過速所致心房電重構(gòu)變化。

Shiroshita-Takeshita等〔9〕把辛伐他汀對心房重構(gòu)的影響歸結(jié)為其抗氧化作用。Tefamariam等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀和阿托伐他汀可減低因血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和苯腎上腺素引起的Ca2+電流增加的作用，可抑制AngⅡ引起的細胞內(nèi)瞬時Ca2+峰高。Shiroshita-Takeshita等〔9〕的研究顯示辛伐他汀可以抑制長期心動過速所致ICa α-亞單位蛋白的變化。辛伐他汀可以抑制持續(xù)心動過速造成的細胞內(nèi)鈣超載，大劑量使用比臨床常用劑量的效果更為明顯，這可能是它影響心房重構(gòu)的分子機制之一。因此推測辛伐他汀的抗心房重構(gòu)作用可能與其影響瞬時外向鉀通道電流(Ito)、鈣內(nèi)流(ICa)電流、抑制細胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。

4 參考文獻

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9Shiroshita-Takeshita A，Schram G，Lavoie J，etal.The effect of simvastatin and antioxidant vitamins on atrial fibrillation promotion by atrial-tachycardia remodeling in dogs 〔J〕.Circulation，2004;110：2313-9.

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