鄭 焱 鄭芬萍 李 紅

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江 杭州 310016)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡稱甲亢)的病因復(fù)雜，以Graves病(GD)最常見，GD本身可影響骨代謝，引起甲亢性骨病，最終可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松(OP)，這是一種以低骨量和骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。GD患者甲狀腺激素水平增高，可引起血尿酸(UA)濃度改變，易合并高尿酸血癥，關(guān)于GD患者UA水平與骨密度(BMD)的關(guān)系研究較少。本研究旨在探討GD患者UA水平與腰椎BMD的關(guān)系，并分析GD患者BMD的影響因素，以便及早采取有效防治對策。

1 資料與方法

1.1對象及分組 選擇2010年5月至2011年10月在邵逸夫醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的GD患者72例為病例組，其中女39例(54.2%)，男33例(45.8%)；年齡17～49歲，平均(36.22±8.48)歲；GD病程0.5個(gè)月～20年，中位病程4.0年；平均體重指數(shù)(BMI)(21.26±2.26)kg/m2。GD合并高尿酸血癥39例，其中女20例(51.3%)，男19例(48.7%)；年齡23～ 49歲，平均(37±7.83)歲；病程5個(gè)月～20年，中位病程4.0年；GD合并血尿酸正常組33人，其中女19例(57.6%)，男14例(42.4%)；年齡17～49歲，平均(35.71±9.39)歲；病程5個(gè)月～25年，中位病程5.0年。所有患者均符合美國甲狀腺學(xué)會和《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》(第13版)的GD診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)甲狀腺功能、甲狀腺B超、甲狀腺單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描(ECT)+攝锝率等檢查確診。高尿酸血癥定義為女性UA≥360 μmol/L，男性UA≥420 μmol/L。

隨機(jī)選取門診同期性別、年齡和BMI匹配的甲狀腺功能及UA均正常的體檢者39例為對照組，其中女21例(53.8%)，男18例(46.2%)；年齡20～47歲,平均(35.52±7.91)歲；平均BMI(22.74±2.09) kg/m2，排除既往甲狀腺功能異常病史。

所有研究對象均排除肝、腎疾病、骨關(guān)節(jié)病、糖尿病、血液病、惡性腫瘤、急慢性感染及其他自身免疫性疾病和繼發(fā)性O(shè)P等疾病。未服用鈣劑、維生素D、對尿酸代謝有影響的藥物及可引起骨代謝異常的激素類、抗癲癇類等藥物。因絕經(jīng)期對女性患者BMD影響較大，故排除絕經(jīng)后女性患者。

1.2研究方法 相關(guān)生化指標(biāo)測定：普通飲食條件下清晨空腹抽取靜脈血，血25羥基維生素D〔25(OH)D〕測定使用酶聯(lián)免疫分析(ELISA，Cobas公司)，血清骨特異性堿性磷酸酶(Ostase)測定(化學(xué)發(fā)光免疫法，貝克曼庫爾特有限公司)。Beckman LX20生化儀測定血鈣(Ca)、血磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、血尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)等生化指標(biāo)，空腹血糖(FPG)以葡萄糖氧化酶法測定，甲狀腺功能(TT3、TT4、FT3、FT4、TSH)測定使用自動電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測。

腰椎BMD測量及結(jié)果判斷：采用Lunar Prodigy雙能X線骨密度儀 (DEXA，美國GE公司) 由專人負(fù)責(zé)，測量每位受試者腰椎正位(L2～L4)的BMD值(g/cm2)，按照世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)：與健康同性別骨量峰值(T值)比較，T值≥-1.0SD為骨量正常，-2.5SD～-1.0SD為骨量減少，≤-2.5SD為OP，BMD降低程度符合OP診斷標(biāo)準(zhǔn)且伴有一處或多處骨折時(shí)為嚴(yán)重OP。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 與對照組比較，GD伴高尿酸血癥及GD伴UA正常組血UA、TT3、TT4、FT3、FT4、Ca、P、ALP、Ostase均增高(P<0.01)，而BMI、TSH、Cr、TC、25(OH)D、腰椎BMD則均降低(P<0.01)；三組年齡、性別比例、舒張壓(DBP)、FPG、TG、BUN水平無顯著差異(P>0.05)；GD伴高尿酸血癥組TT4、FT3、UA、Cr、ALP、Ostase水平顯著高于GD伴血尿酸正常組高(P<0.05 或0.01)，而腰椎BMD則顯著低于后者(P<0.01)，二者間甲亢病程、收縮壓(SBP)、DBP、FPG、TG、TC、ALT、AST、BUN、Ca、P及25(OH)D無顯著差異(P>0.05)； SBP、ALT、AST僅在GD伴高尿酸血癥組高于對照組(P<0.05)，而上述指標(biāo)在GD伴UA正常組與對照組之間并無差異(P>0.05)。見表1。

表1 各組間一般臨床資料

2.2不同組別骨量丟失比例的差異 對照組未見腰椎骨量減少或OP者，即無骨量丟失發(fā)生。GD患者(伴高尿酸血癥和正常UA者)骨量減少比例為43.1%(31/72)，OP比例為16.7%(12/72)，骨量丟失比例達(dá)59.8%(43/72)。GD伴血尿酸正常組中有 27.3%(9/33)伴骨量減少，12.1%(4/33)伴OP，即共39.4%(13/33)伴骨量丟失，其骨量減少和OP發(fā)生比例顯著高于對照組(P<0.01或0.05)；GD伴高尿酸血癥組中有56.4%(22/39)伴骨量減少，20.5%(8/39)伴OP，即共76.9%(30/39)患者伴骨量丟失，其骨量減少和OP發(fā)生比例顯著高于對照組(P<0.01)，骨量減少及骨量丟失比例亦均高于GD伴UA正常組(P<0.05或0.01)。見表1。

2.3影響GD患者腰椎骨量丟失的主要危險(xiǎn)因素分析 Pearson相關(guān)分析顯示：GD組年齡、ALP(log)、Ostase(log)、TT3、TT4、FT3、UA、SBP、TC及Cr與腰椎BMD水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.661,-0.909,-0.793,-0.681,-0.476,-0.761,-0.651,-0.310,-0.354,-0.579,均P<0.01)；TSH及25(OH)D與腰椎BMD水平呈正相關(guān)(r=0.554,0.579,均P<0.01)，而性別、病程、BMI、Ca、P、FT4、TG、ALT、AST、BUN與腰椎BMD水平無顯著相關(guān)性(P>0.05)。以上述與腰椎BMD水平顯著相關(guān)的變量為自變量(因TT3與FT3、ALP與Ostase顯著共線性相關(guān)，故選擇性進(jìn)入自變量TT3和Ostase)，以腰椎骨量是(1)否(0)丟失為應(yīng)變量，行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡(OR=1.112，95%CI1.014～1.220，P=0.024)、TT4(OR=1.138，95%CI0.999～1.297，P=0.051)及UA(OR值1.015，95%CI1.003～1.026，P=0.013)為GD患者腰椎骨量丟失的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討 論

甲狀腺激素對骨代謝的影響已成共識，甲狀腺激素與骨生長代謝密切相關(guān)，一定水平的甲狀腺激素水平對骨骼正常發(fā)育非常重要，但大量甲狀腺激素可影響骨代謝。文獻(xiàn)〔1〕報(bào)道甲亢患者骨量丟失發(fā)生率在20%～50%，本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相近。

高甲狀腺激素水平是導(dǎo)致骨量降低的主要因素〔2〕，本研究結(jié)果支持甲狀腺激素水平能影響GD患者骨代謝。高甲狀激素可通過核受體激活成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，由于破骨細(xì)胞的活性高于成骨細(xì)胞的活性，骨吸收大于骨形成，繼而導(dǎo)致骨重建失衡，導(dǎo)致骨量減少，出現(xiàn)OP〔3〕。本研究也發(fā)現(xiàn)，GD患者血Ca、血P水平高于正常對照組，考慮為骨吸收占主導(dǎo)地位，骨脫鈣明顯所致；而成骨指標(biāo)ALP以及骨特異性ALP(Ostase)均顯著高于正常對照組，且與腰椎骨量呈顯著負(fù)相關(guān)性，亦提示GD患者在骨吸收增加時(shí)骨形成系代償性增加，而這與Olkawa等〔4〕的研究一致。

維生素D是維持骨和礦物質(zhì)平衡的最主要因素之一。本研究發(fā)現(xiàn)GD患者25(OH)D水平顯著低于甲功正常者，而對日本甲亢婦女的研究亦有類似發(fā)現(xiàn)〔5〕，低維生素D水平可影響腸道鈣(磷)的吸收，導(dǎo)致糞便中鈣的流失，增加了GD患者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔6〕。甲亢影響維生素D水平的機(jī)制不清，有學(xué)者認(rèn)為極可能與甲亢患者維生素D清除增加有關(guān)〔7〕。

甲亢患者常常合并UA水平增高〔8〕，而后者亦與骨代謝相關(guān)，但UA增高是否參與甲亢骨量丟失的發(fā)生并不明確。本研究提示甲亢可影響UA代謝；另外表明GD可能通過UA代謝繼而影響骨和礦物質(zhì)代謝。目前關(guān)于甲狀腺功能亢進(jìn)影響UA的原因尚無定論，Sato等〔8〕認(rèn)為GD可引起顯著的高UA癥，有學(xué)者報(bào)道GD導(dǎo)致高UA癥的機(jī)制為高濃度的甲狀腺激素使人體處于高代謝狀態(tài)，通過促進(jìn)嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)化，可導(dǎo)致ATP大量消耗，使AMP形成過多，從而使UA產(chǎn)生增多，另外甲狀腺激素抑制腎小管排泄尿酸也是GD患者UA增高的一個(gè)原因〔9〕。而高UA血癥影響B(tài)MD的原因可能與高UA直接損傷供應(yīng)骨骼的血管內(nèi)皮功能、高UA增加血黏度從而影響骨骼血供〔10,11〕導(dǎo)致骨量丟失有關(guān)；另外UA過高可致UA結(jié)晶在關(guān)節(jié)腔周圍沉積，引起急性炎癥反復(fù)發(fā)作，對骨骼的機(jī)械刺激減弱，導(dǎo)致骨形成減少，骨吸收增加〔12〕；而近來有體外研究表明，UA結(jié)晶可抑制成骨細(xì)胞的生成，并加強(qiáng)破骨細(xì)胞的作用〔13,14〕。

綜上，GD可伴有不同程度的UA代謝紊亂，GD患者血UA增高而腰椎BMD降低；GD患者中，伴高UA血癥者更易發(fā)生腰椎骨量丟失；而年齡、血UA水平、TT4是GD患者腰椎骨量丟失的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高甲狀腺激素血癥與UA共存更易發(fā)生骨量丟失。因此，對GD患者，特別是伴有高UA血癥的患者，在治療甲亢以及骨病的同時(shí)，不可忽視高UA血癥的治療。在臨床工作中將血UA測定列入GD的常規(guī)檢查非常必要，這對于早期預(yù)防和治療甲亢相關(guān)性骨病有一定的指導(dǎo)意義。基于本研究系橫斷面研究，樣本量不夠大，分析的危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量有限且缺乏PTH、尿鈣、尿磷及骨吸收標(biāo)志物檢測，故無法進(jìn)一步明確UA與GD是單獨(dú)作用還是協(xié)同作用導(dǎo)致OP，亦無法明確GD患者中UA與骨量丟失間的因果關(guān)系，有待今后更大樣本、多中心研究進(jìn)一步明確UA和GD患者骨代謝的關(guān)系及其機(jī)制。

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