涂榮會(huì) 安維維 鐘國(guó)強(qiáng) 伍偉鋒 彭榮琳 何 艷 黎慶捷

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年心內(nèi)科，廣西 南寧 530021)

慢性心力衰竭(心衰)是各種心臟疾病的終末階段，致死率極高，年死亡率為10%，5年死亡率高達(dá)50%～70%，且隨著人口老齡化加快及心臟疾病治療改進(jìn)，其患病率逐年上升〔1〕。目前，全球心衰患者高達(dá)2 300萬(wàn)〔1〕，而我國(guó)35～74歲人群已有400萬(wàn)〔2〕。大量多中心研究證實(shí)心臟再同步治療(CRT)可改善心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)(中重度心衰)、寬QRS波心衰患者癥狀、運(yùn)動(dòng)耐量，降低心衰住院率、死亡率，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、心衰進(jìn)程〔3～19〕。而近期發(fā)表的(RAFT)研究顯示CRT對(duì)于慢性心衰早期，心功能Ⅰ/Ⅱ級(jí)的輕度心衰患者有著心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者類似臨床獲益〔20〕。本研究全面檢索有關(guān)CRT 治療心衰的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)價(jià)CRT 對(duì)不同程度心衰患者死亡率及死亡模式的影響，并進(jìn)一步探討不同的隨訪時(shí)間及CRT聯(lián)合埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)對(duì)心衰死亡率的影響。

1 資料與方法

1.1資料檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、CENTREN 及其下屬的各臨床注冊(cè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)中心、美國(guó)食品藥物管理局官方網(wǎng)站、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間截至2011年12月。英文檢索詞包括：CRT,heart failure，biventricular pacing,heart failure，biventricular pacer,heart failure，biventricular pacemaker,heart failure；中文檢索詞：心臟再同步化治療、心衰。同時(shí)查閱歐洲及美國(guó)大型會(huì)議手冊(cè)、已發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta 分析及納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充可能遺漏的研究。并與作者及起搏器器械商聯(lián)系獲得全面資料和數(shù)據(jù)。

1.2納入/排除標(biāo)準(zhǔn) (1)設(shè)計(jì)類型：報(bào)告有全因死亡的已發(fā)表或未發(fā)表中英文心衰臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，如果為同一研究的不同報(bào)告，本文選擇有最新數(shù)據(jù)的報(bào)告。(2)研究對(duì)象：缺血性或非缺血性原因引起的左室收縮功能不全〔左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%〕伴心臟收縮不同步(體表心電圖 QRS 波時(shí)限≥120 ms或者起搏 QRS ≥200 ms)，竇律或者房顫(靜息心率≤60次/min,6 min步行心率≤90次/min),最佳藥物治療時(shí)間≥1個(gè)月的慢性心衰患者。不受患者種族、性別、年齡及心功能分級(jí)限制。(3)干預(yù)措施：最佳藥物治療基礎(chǔ)上應(yīng)用 CRT與對(duì)照比較。包括下列6種情況：①試驗(yàn)組應(yīng)用 CRT 與對(duì)照組單純藥物比較；②試驗(yàn)組 CRT+藥物與對(duì)照組 CRT關(guān)+藥物比較；③試驗(yàn)組 CRT+藥物與對(duì)照組右室起搏+藥物比較；④試驗(yàn)組 CRT+ICD+藥物與對(duì)照組 ICD+藥物比較；⑤試驗(yàn)組 CRT開(kāi)+ICD+藥物與對(duì)照組 CRT關(guān)+ICD+藥物比較；⑥試驗(yàn)組藥物+ICD+CRT 與對(duì)照組藥物+ICD+左室起搏。見(jiàn)表1。(4)結(jié)局指標(biāo)：全因死亡。(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪時(shí)間<3個(gè)月或者交叉設(shè)計(jì)第一階段隨訪時(shí)間<3個(gè)月；②非心臟疾病導(dǎo)致生存期限<1年；③嚴(yán)重肺疾?。虎芙?個(gè)月急性冠脈綜合征、腦血管意外、冠脈外科手術(shù)或介入治療史；⑤心臟或非心臟原因引起的需重癥監(jiān)護(hù)的住院患者；⑥可逆性心臟病引起的心衰；⑦不能耐受心衰藥物治療。

1.3資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩位研究者按照統(tǒng)一設(shè)計(jì)的資料提取表格獨(dú)立地提取資料并進(jìn)行交叉核對(duì)。提取資料主要包括：①一般資料：文題、第一作者、發(fā)表時(shí)間及文獻(xiàn)來(lái)源；②方法學(xué)：設(shè)計(jì)類型、隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法等；③研究特征：研究對(duì)象的一般情況(年齡、性別、心功能分級(jí)及 QRS 波寬)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、各組病人的基線可比性、納入總例數(shù)及失訪人數(shù)等；④結(jié)局指標(biāo)：全因死亡、因心衰死亡及心臟性猝死例數(shù),或經(jīng)計(jì)算可以得到上述數(shù)據(jù)資料。質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，若遇分歧，則返回原文獻(xiàn)查找證據(jù)或通過(guò)討論的方法達(dá)成一致。方法學(xué)質(zhì)量依據(jù) Cochrane 手冊(cè)4.12隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。包括以下4方面：①隨機(jī)分配方法是否正確；②是否采用盲法；③有無(wú)退出/失訪，如有，是否采用意向治療分析；④是否采用分配隱藏。

表1 納入研究基本情況

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量應(yīng)用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI作為研究的效應(yīng)指標(biāo)，納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，異質(zhì)性大小以I2值表示(范圍 0%～100%)，以P<0.1為顯著性水準(zhǔn)。研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)(P<0.1，I2>50%)，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。行Egger 檢驗(yàn)，采用Stata11.0分析評(píng)估發(fā)表偏倚，當(dāng)P>0.1時(shí)表明沒(méi)有發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1納入研究一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢索出英文文獻(xiàn)1 318篇，中文文獻(xiàn)73篇，閱讀文題及摘要后，剔除重復(fù)發(fā)表、綜述、實(shí)驗(yàn)研究及研究目的與本系統(tǒng)評(píng)價(jià)不符文獻(xiàn)1 301篇，剩余90篇經(jīng)閱讀全文再次排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)67篇，最終納入23個(gè)RCT〔3～25〕共8 521例患者。其中，7個(gè) RCT〔7，20～25〕納入心功能Ⅰ/Ⅱ級(jí)4 127例患者；16個(gè) RCT〔3～19〕納入心功能Ⅲ/Ⅳ級(jí)4 394例患者；15個(gè) RCT〔3～8，10，13，15，16，18，19，21，24，25〕2 561例患者平均隨訪時(shí)間<1年,余8個(gè)RCT共5 960例患者平均隨訪時(shí)間≥1年；11個(gè)RCT〔6，7，12，14，19～23，25〕納入 CRT聯(lián)合ICD 5 781例患者,余12個(gè)RCT共2 740例患者比較CRT與單獨(dú)藥物治療；10個(gè)RCT〔3～5，7，9，11，16，17，18，21〕報(bào)告因心衰死亡及12個(gè)RCT〔3～7，9～11，19，21〕報(bào)告心臟猝死。需要指出的是有2個(gè)研究〔24，25〕(158例患者)，納入心功能Ⅰ/Ⅱ級(jí)分別占78%和69%，但沒(méi)有提供不同心功能分級(jí)的結(jié)局指標(biāo)，這部分患者我們按心功能Ⅰ/Ⅱ級(jí)進(jìn)行 Meta 分析；7個(gè)研究〔8，10，12～14，16，18〕(575例)，納入70%以上心功能Ⅲ/Ⅳ級(jí)患者，同樣沒(méi)有提供不同心功能分級(jí)的結(jié)局指標(biāo)，這部分患者我們按心功能Ⅲ/Ⅳ級(jí)進(jìn)行 Meta 分析。納入研究主要為男性患者，而缺血性心臟病是其主要原因，大多數(shù)研究〔3～6，9～11，13～17，19，21，23〕限制 LVEF≤35%,4個(gè)研究〔7，8，20，22〕限制 LVEF≤30%，另4個(gè)研究〔12，18，23，24〕限制 LVEF ≤40%。研究基本情況和質(zhì)量評(píng)分分別見(jiàn)表1和表2。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1CRT對(duì)不同程度心衰患者全因死亡的影響 所有研究均報(bào)道全因死亡，共8 521例患者。其中，7個(gè)研究(4 127例)評(píng)價(jià) CRT 對(duì)輕度心衰患者全因死亡的影響，18個(gè)研究(4 394例)評(píng)價(jià) CRT 對(duì)中重度心衰患者全因死亡的影響。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.58；I2=0%，P=0.93)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ⅰ～Ⅳ級(jí)心衰(RR=0.79，95%CI0.71～0.88，P<0.000 1)，輕度心衰(RR=0.78，95%CI0.65～0.93，P=0.006),中重度心衰(RR=0.80，95%CI0.70～0.91，P=0.000 5),提示與對(duì)照組相比，CRT降低Ⅰ～Ⅳ級(jí)心衰、輕度心衰及中重度心衰患者全因死亡率21%、22%和20%(見(jiàn)圖1)。

2.2.2CRT植入后不同隨訪時(shí)間對(duì)心衰患者全因死亡的影響 15個(gè)研究(2 561例)平均隨訪時(shí)間<1年，8個(gè)研究(5 960例)平均隨訪時(shí)間≥1年，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.99；I2=8%，P=0.37)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：平均隨訪時(shí)間<1年，CRT不降低心衰患者全因死亡率(RR=0.73，95%CI0.52～1.02，P=0.06)；平均隨訪時(shí)間≥1年，CRT 顯著降低心衰患者全因死亡率21%(RR=0.79，95%CI0.71～0.88，P<0.000 1,見(jiàn)圖2)。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 CRT組與對(duì)照組心衰全因死亡的Meta 分析結(jié)果

圖2 不同CRT植入隨訪時(shí)間的心衰全因死亡Meta分析結(jié)果

2.2.3CRT與單純藥物治療對(duì)心衰患者全因死亡的影響 12個(gè)研究共2 740例患者，研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.91)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示與單純藥物治療比較，CRT顯著降低心衰全因死亡率26%(RR=0.73，95%CI0.63～0.85，P<0.000 1,見(jiàn)圖3)。

2.2.4CRT聯(lián)合ICD與ICD治療對(duì)心衰患者全因死亡的影響 11個(gè)研究共5 781例患者，研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.82)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與ICD 相比，CRT聯(lián)合ICD顯著降低心衰全因死亡率18%(RR=0.82，95%CI0.72～0.95，P=0.00 6,見(jiàn)圖3)。

圖3 CRT組與藥物組及CRT-D組與ICD組心衰全因死亡Meta分析結(jié)果

2.2.5CRT對(duì)心衰患者死亡模式的影響 10個(gè)研究3 277例患者評(píng)價(jià)CRT對(duì)心衰患者因心衰惡化死亡的影響，研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.84)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示CRT顯著降低心衰患者因心衰惡化死亡率39%(RR=0.61，95%CI0.47～0.80，P=0.000 2)。12個(gè)研究3 752例患者評(píng)價(jià)CRT對(duì)心衰患者心臟猝死的影響，研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=7%，P=0.38)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示CRT不降低心衰患者心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.92，95%CI0.69～1.21，P=0.54,見(jiàn)圖4)。

圖4 CRT組對(duì)心衰死亡模式的Meta分析結(jié)果

2.3發(fā)表偏倚的評(píng)估 以心衰全因死亡效應(yīng)指標(biāo)為代表，采用Stata 11軟件的漏斗圖進(jìn)行分析(圖5)，可見(jiàn)各研究的圖形基本對(duì)稱，所有點(diǎn)基本集中在漏斗中部。Egger 檢驗(yàn)P=0.131，說(shuō)明在整個(gè)研究中，沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚。

圖5 發(fā)表偏倚的漏斗圖分析

3 討 論

自2002年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)首次推薦CRT治療心衰以來(lái)，CRT已從一個(gè)有爭(zhēng)議治療蛻變?yōu)樾乃ヒ痪€治療。CRT的臨床應(yīng)用不僅改善心衰癥狀而且降低心衰住院率和死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善心衰預(yù)后。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRT有效降低心功能Ⅰ/Ⅱ級(jí)及Ⅲ/Ⅳ級(jí)患者全因死亡；其降低全因死亡與植入時(shí)間長(zhǎng)短密切相關(guān)；CRT可有效降低進(jìn)行性心力衰竭導(dǎo)致的死亡，不能降低心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)；CRT聯(lián)合ICD較單獨(dú)應(yīng)用ICD具有更多臨床獲益。

全因死亡是評(píng)價(jià)心衰療效的一個(gè)硬指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)CRT降低不同程度心衰全因死亡率且該效應(yīng)與隨訪時(shí)間密切相關(guān)。隨訪時(shí)間越長(zhǎng)，CRT越有可能獲得更有意義的臨床結(jié)果〔23〕。這一點(diǎn)心臟再同步化治療輕至中度心衰研究〔20〕已經(jīng)很好證明。在此研究以前無(wú)論是單獨(dú)還是聯(lián)合分析，CRT均不降低Ⅰ/Ⅱ級(jí)心衰全因死亡率。與其他研究相比，該研究擁有更完善更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，在持續(xù)40個(gè)月研究中，1 798例患者只有15例患者退出或失訪。同樣，心臟再同步化治療-心衰研究〔26〕延長(zhǎng)為37個(gè)月隨訪后，CRT組總死亡率降低40%，心衰引起的死亡降低55%以及猝死降低46%〔11〕。

本研究發(fā)現(xiàn)CRT可有效降低進(jìn)行性心力衰竭導(dǎo)致的死亡，不能降低心臟性猝死死亡風(fēng)險(xiǎn)。這與其他研究報(bào)道是一致的〔27〕。CRT可降低左室容積和內(nèi)徑，增加射血分?jǐn)?shù)，直接影響左室結(jié)構(gòu)和心臟功能，從而降低心衰患者進(jìn)行性心衰死亡率。盡管左室結(jié)構(gòu)和功能的改善可減少惡性心律失常事件的發(fā)生，進(jìn)而減少心臟性猝死〔28〕， 但是不具備除顫功能的CRT并非猝死的最佳預(yù)防手段，心衰應(yīng)用CRT后仍有7.8%的患者死于心臟性猝死。而ICD能明顯降低猝死高?；颊叩乃劳雎?，是目前防治心臟性猝死的最有效方法。因此CRT聯(lián)合ICD成為心衰治療的一個(gè)方向。本研究顯示CRT聯(lián)合ICD較單獨(dú)應(yīng)用ICD具有更多臨床獲益。

總之，CRT可有效改善心衰患者心功能及降低死亡率，已被列為Ⅰ類適應(yīng)證。目前，高達(dá)22%的心功能Ⅰ/Ⅱ級(jí)患者接受CRT治療，有高達(dá)17%CRT治療患者LVEF ≥35%〔29〕。歐洲心臟病學(xué)會(huì)擴(kuò)大CRT的適應(yīng)證為心功能II級(jí)癥狀，LVEF ≤35%，QRS ≥150 ms及竇性心律患者〔30〕。未來(lái)的研究 CRT有望應(yīng)用于LVEF正常的舒張性心力衰竭。

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