方曉江 趙 芊 魏麗萍 彭 哲 祝光禮 錢寶慶 杭州市中醫(yī)院心內(nèi)科 杭州 310000

托拉塞米治療合并舒張性心衰的頑固性高血壓臨床觀察

方曉江 趙 芊 魏麗萍 彭 哲 祝光禮 錢寶慶 杭州市中醫(yī)院心內(nèi)科 杭州 310000

頑固性高血壓；舒張性心衰；托拉塞米

頑固性高血壓是指高血壓患者接受健康生活方式干預(yù)及規(guī)則足量服用包括利尿劑在內(nèi)的3種或3種以上降血壓藥物，但血壓仍不能達(dá)到指南所規(guī)定的目標(biāo)血壓（血壓不能降至140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下，或單純收縮期高血壓的收縮壓不能降至140mmHg以下）者，是高血壓治療中的難點(diǎn)[1]。頑固性高血壓的治療，并無統(tǒng)一方案，由于常年血壓控制不佳，患者易出現(xiàn)靶器官受累，部分患者會(huì)出現(xiàn)心功能不全，其中相當(dāng)一部分為舒張性心衰。托拉塞米（torasemide）屬吡啶磺酰脲類袢利尿劑，臨床已使用40余年，廣泛用于心衰、水腫性疾病、高血壓的治療[2]。本研究旨在評(píng)價(jià)托拉塞米治療合并舒張性心衰的頑固性高血壓的療效和安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2012年2月—2013年3月入選合并舒張性心衰頑固性高血壓患者59例，男29例，女30例，年齡 65～75 歲，平均（68.5±6.5）歲；病程 5～30年，平均（8.5±2.5）年。患者心功能按紐約心功能協(xié)會(huì)分級(jí)為Ⅱ級(jí)39例，Ⅲ級(jí)20例。合并冠心病20例（經(jīng)冠狀動(dòng)脈影像學(xué)證實(shí)，其中陳舊性心梗4例），2型糖尿病18例，腦梗塞病史3例?；颊呷脒x前均使用長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣拮抗劑（氨氯地平、非洛地平、拉西地平、硝苯地平控釋片均可），同時(shí)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或AT-Ⅱ受體阻滯劑51例，選擇性β-受體阻滯劑43例，氫氯噻嗪30例，呋塞米29例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]經(jīng)過利尿藥、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或AT-Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑中3種以上藥物治療（其中必須含雙氫克尿噻或速尿片，不含醛固酮受體拮抗劑），隨訪4周，血壓或自測(cè)血壓≥140/90mmHg，24h動(dòng)態(tài)血壓的平均血壓≥130/80mmHg；同時(shí)患者存在心功能不全（紐約心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)），且心超證實(shí)患者左室射血分?jǐn)?shù)≥50%的患者。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡65～75歲，紐約心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)，了解并自愿參加該研究，研究期間不得使用未經(jīng)醫(yī)生同意的藥物。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除心功能Ⅳ級(jí)、繼發(fā)性高血壓、嚴(yán)重瓣膜病、心肌病、嚴(yán)重肝腎功能障礙（血肌酐＞3mg/dL）、低血容量、過去6個(gè)月內(nèi)有心肌梗死史或腦血管意外、未控制的糖尿?。崭寡牵?1.1mmol/L）、藥物成癮、既往對(duì)托拉塞米、吲噠帕胺或磺脲類過敏或禁忌者。

2 方法

2.1 治療方法 所有患者在進(jìn)入研究后停用原利尿劑，改為托拉塞米片劑（商品名：特蘇敏），保留原用其他降壓藥物。劑量從5mg，1天1次起，根據(jù)血壓、心功能、浮腫情況可每周增加日劑量5mg，最高增至20mg，1天1次。共治療4周。

2.2 觀察指標(biāo)及隨訪 藥物調(diào)整后每周隨訪1次，就診時(shí)采用水銀柱血壓計(jì)測(cè)坐位右上肢血壓，測(cè)量前至少休息5min，共測(cè)3次，取其平均值。記錄頭暈、頭痛、耳鳴、胸悶、氣促等臨床癥狀和血壓、心率、下肢水腫、皮疹等體征。治療前后查肝功、血脂、血糖、血漿腦利鈉肽水平及心電圖；治療前及治療后每周檢測(cè)腎功能、電解質(zhì)?；颊咴谘芯科陂g出現(xiàn)嚴(yán)重心衰、急性心梗、急性腦血管意外等嚴(yán)重情況則撤出研究。若出現(xiàn)低鉀血癥可予氯化鉀緩釋片劑補(bǔ)鉀，但不加用醛固酮受體拮抗劑。

3 結(jié)果

59例合并舒張性心衰的頑固性高血壓患者停用原利尿劑后改為托拉塞米片治療，到研究結(jié)束時(shí)有2例患者因合并肺部感染出現(xiàn)心功能惡化、1例因出現(xiàn)皮疹而退出研究，共56例患者完成研究。

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) ①降壓療效標(biāo)準(zhǔn)[4]：顯效：收縮壓下降＞30mmHg，舒張壓下降＞20mmHg或降至正常。有效：收縮壓下降＜30mmHg，舒張壓下降＜10mmHg但降至正常或下降10～19mmHg。無效：血壓無下降或舒張壓下降＜10mmHg。②心衰療效標(biāo)準(zhǔn)[5]：顯效：心功能改善2級(jí)以上或達(dá)到I級(jí)者；有效：心功能改善1級(jí)，癥狀及體征減輕，但心功能未達(dá)到I級(jí)；無效：心功能改善不足1級(jí)，癥狀及體征無改善。

3.2 治療前后降壓效果比較 治療前患者血壓為（163.5±24.2）/（88.6±15.9）mmHg，治療4周后血壓（139.0±18.3）/（70.0±14.6）mmHg，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療2周降壓總有效率72.67%，4周后為87.67%。若按2010我國(guó)高血壓指南[3]，以＜150/90mmHg為達(dá)標(biāo)，總有效率達(dá)94%。

3.3 心衰療效比較 56例中顯效38例（67.9%），有效11例（19.6%），無效7例（12.5%），總有效率87.5%。治療前后血漿BNP濃度與心功能分級(jí)，見表1。

表1 治療前后心功能分級(jí)與血漿BNP濃度ng/L

3.4 不良反應(yīng) 出現(xiàn)皮疹1例，退出研究；入選患者中有8例出現(xiàn)低鉀血癥予口服補(bǔ)鉀，血鉀正常后再進(jìn)入研究，其中6例服用托拉塞米期間再次出現(xiàn)低鉀血癥，均為輕度低鉀且出現(xiàn)在托拉塞米中高劑量時(shí)（15～20mg/d），予口服氯化鉀緩釋片 1～3g/d，并鼓勵(lì)進(jìn)食富鉀食物后大部分血鉀可恢復(fù)正常，3例患者服用氯化鉀緩釋片到研究結(jié)束，后予加用螺內(nèi)酯保鉀利尿；3例出現(xiàn)輕度低鈉血癥，囑飲食中適當(dāng)增加鈉鹽攝入后均恢復(fù)正常；誘發(fā)痛風(fēng)2例，予口服秋水仙堿緩解，后強(qiáng)化低嘌呤飲食后未復(fù)發(fā)。治療前后肝功能、腎功能、血糖、血脂差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究過程中未出現(xiàn)與藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

4 討 論

2010年《中國(guó)高血壓防治指南》指出頑固性高血壓占高血壓患者的15%～20%，而老年頑固性高血壓更為多見,形成原因包括假性抵抗、不良的生活方式、藥物干擾、用藥不合理、繼發(fā)性病因等[3]。研究顯示[6]，通過聯(lián)合小劑量螺內(nèi)酯降壓，降壓效果肯定，對(duì)心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用。

舒張性心衰（DHF）又稱為左室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF），是具有心力衰竭的癥狀和體征、射血分?jǐn)?shù)正常而舒張功能異常的臨床綜合征，目前認(rèn)為舒張性心力衰竭（DHF）發(fā)病早于收縮性心力衰竭，且多于后者，患病率約占全部心力衰竭患者的30%～40%[7]。高血壓病患者在左室收縮功能障礙前常出現(xiàn)不同程度的左室舒張功能不全。長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致左心室肥厚，心室肌排列紊亂，使心室舒張受阻，最終心力衰竭。臨床研究[8]顯示，BNP可用于舒張性心衰診斷和療效分析。

托拉塞米是吡啶磺酰類高效袢利尿劑，作用于髓袢升支粗段，使尿Na+、Cl-和水的排泄增加，發(fā)揮利尿作用；同時(shí)抑制前列腺素分解酶活性，增加血漿中前列腺素 E（PGE2）和前列環(huán)素（PGI2）濃度，競(jìng)爭(zhēng)拮抗血栓素A2（TXA2）和TXB2的縮血管作用；托拉塞米還可抑制醛固酮分泌、抑制腎小管細(xì)胞胞漿中醛固酮與受體結(jié)合、降低醛固酮活性，具有保鈉排鉀作用[9]。托拉塞米藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)都優(yōu)于其他袢利尿劑，利尿作用更強(qiáng)、更持久，生物利用度更高。托拉塞米體內(nèi)作用持久，半衰期較長(zhǎng)（t1/2為3～6h），口服吸收良好（約80%），作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5～8h，血漿蛋白結(jié)合率為99%。托拉塞米量效關(guān)系穩(wěn)定，隨著劑量的增大，利尿作用增強(qiáng)，但副作用未見明顯增加。該藥通過肝腎雙通道代謝，80%經(jīng)肝臟代謝，20%以原形經(jīng)腎臟排泄，有效減輕了腎臟負(fù)擔(dān)和藥物蓄積對(duì)血鉀、血鈣、血脂、血糖的影響，不具有耳毒性、腎毒性。國(guó)外已有多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)托拉塞米可以有效治療原發(fā)性高血壓，且發(fā)生低鉀血癥的幾率低于吲噠帕胺和雙氫克尿噻[10]。Mulle等[11]觀察托拉塞米對(duì)充血性心衰的療效，發(fā)現(xiàn)托拉塞米比呋塞米更有效地改善心衰癥狀，減輕體質(zhì)量和增加鈉的排泄，在持續(xù)治療量下機(jī)體對(duì)該藥的耐受性不會(huì)增長(zhǎng)。

本研究顯示，托拉塞米5～20mg與鈣拮抗劑、RAS阻滯劑、β受體阻滯劑聯(lián)合對(duì)于合并輕中度心衰的老年頑固性高血壓患者，無論降壓或改善心功能療效均優(yōu)于雙氫克尿塞或呋塞米為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓方案。我們認(rèn)為托拉塞米除了強(qiáng)效利尿利鈉有助于降壓外，其對(duì)醛固酮的拮抗作用也是產(chǎn)生良好降壓效果的重要機(jī)制。

本研究表明，托拉塞米5～20mg每天1次治療，對(duì)電解質(zhì)的影響較小，對(duì)糖脂代謝、腎功能均無明顯不利影響。

綜上所述，我們認(rèn)為對(duì)長(zhǎng)期聯(lián)合用藥仍不能滿意控制的頑固性高血壓在排除各種病因后，在原有降壓藥的基礎(chǔ)上加托拉塞米降壓效果較好，安全性較佳，可作為頑固性高血壓的選擇治療方案，但應(yīng)注意密切監(jiān)測(cè)患者的電解質(zhì)、尿酸、肌酐水平，長(zhǎng)期應(yīng)用仍應(yīng)注意代謝方面的可能影響。

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2013-06-10