馬振華

[摘要] 目的 通過對胃癌患者外周血癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原19-9（CA19-9），糖鏈抗原72-4（CA72-4）的單項檢測和聯(lián)合檢測，探討三種腫瘤標志物（TM）在胃癌淋巴結轉移及分期中的敏感度。 方法 應用Elecsys 2010電化學發(fā)光全自動免疫分析系統(tǒng)檢測63例胃癌患者外周血CEA、CA19-9、CA72-4水平。 結果 淋巴結轉移組的血清CEA、CA19-9、CA72-4陽性率高于無淋巴結轉移組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。胃癌患者的TNM分期總陽性率是52.38%，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的陽性率分別是27.27%、43.75%、50.00%和77.78%，TM陽性率在不同分期中比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；CEA、CA19-9和CA72-4單項檢測和聯(lián)合檢測各組間Ⅰ期與Ⅳ期相比，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；CA72-4的陽性率Ⅰ期+Ⅱ期與Ⅲ期+Ⅳ期相比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），其余各組間Ⅰ期+Ⅱ期與Ⅲ期+Ⅳ期相比，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。TNM分期中CEA+CA19-9+CA72-4聯(lián)合檢測陽性率均高于單項檢測，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 外周血CEA、CA19-9和CA72-4的聯(lián)合檢測可提高胃癌的檢出率，淋巴結轉移組陽性率明顯增高，胃癌TNM分期的TM聯(lián)合檢測最佳組合為CEA+CA19-9+CA72-4。

[關鍵詞] 腫瘤標志物；癌胚抗原；糖鏈抗原19-9；糖鏈抗原72-4；胃癌

[中圖分類號] R735.2[文獻標識碼] A[文章編號] 1674-4721（2014）06（b）-0031-04

The diagnostic value of combined detection of CEA,CA19-9 and CA72-4 on gastric cancer lymph node metastasis and clinical staging

MA Zhen-hua

Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of Baotou Medical College,Baotou 510700,China

[Abstract] Objective To discuss the sensitivity of three tumor markers(TM)in lymph node metastasis and clinical staging of gastric cancer by detecting carcinoembryonic antigen(CEA),carbohydrate antigen 19-9(CA19-9),carbohydrate antigen 72-4(CA72-4)in the peripheral blood of patients. Methods CEA,CA19-9,CA72-4 of the peripheral blood in 63 cases of gastric cancer were detected by Elecsys 2010 electrochemiluminescence automatic immune analytic system. Results Positive rate of CEA,CA19-9,CA72-4 in lymph node metastasis group was higher than that in without lymph node metastasis group respectively,with statistical difference(P<0.05).An overall positive rate of TNM staging in patients of gastric cancer was 52.38%,positive rate ofⅠ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ stages patients was respectively 27.27%,43.75%,50.00% and 77.78%.There was statistical difference in the positive rate of TM of different clinical stages respectively(P<0.05).There was statistical difference in single detection and combining detection of CEA,CA19-9 and CA72-4 between the Ⅳ stage and Ⅰ stage(P<0.05).There was no statistical difference in positive rate of CA72-4 between Ⅰ+Ⅱ stage and Ⅲ+Ⅳ stage(P>0.05),there was statistical difference between the Ⅰ+Ⅱ stage and Ⅲ+Ⅳ stage in other groups respectively(P<0.05).Positive rate in combined detection was higher than that in single detection of CEA,CA19-9,CA72-4 respectively,with statistical difference(P<0.05). Conclusion The combined detection of CEA,CA19-9 and CA72-4 in peripheral blood may improve the detecting rate of gastric cancer,lymph node metastasis group of gastric cancer is higher.The combined detection of CEA+CA19-9+CA72-4 is the best combination.

[Key words] Tumor marker;Carcinoembryonic antigen;Carbohydrate antigen 19-9;Carbohydrate antigen 72-4;Gastric cancer

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。腫瘤標志物（tumor marker，TM）是指腫瘤組織和腫瘤細胞由于癌基因或抗癌基因和其他腫瘤相關基因及其產(chǎn)物異常表達所產(chǎn)生的抗原和生物活性物質，而在正常組織或良性疾病時有一定程度表達或產(chǎn)量甚微，反映了癌的發(fā)生和發(fā)展過程及腫瘤相關基因的激活或失活程度，可在腫瘤患者組織體液和排泄物中檢出。聯(lián)合檢測多種TM可為早期診斷、早期治療提供有價值的線索和可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年12月～2009年2月收治的住院胃癌患者63例，男45例，女18例，年齡28～86歲，平均62歲，所有胃癌均經(jīng)胃鏡和病理檢查確診；胃癌患者分別來自于包頭醫(yī)學院第一及第二附屬醫(yī)院、包頭市腫瘤醫(yī)院。采用2003年國際抗癌聯(lián)盟（UICC）的胃癌TNM分期法進行分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期16例，Ⅲ期18例，Ⅳ期18例。根據(jù)胃癌有無淋巴結轉移可以分為淋巴結轉移組（40例）和無淋巴結轉移組（23例）。

1.2 研究方法

1.2.1 標本采集所有患者均應用無熱源和無內毒素的試管抽取空腹靜脈血3 ml，選用無溶血和無高脂血清標本，于40℃、3000 r/min離心15 min，分離血清0.5～1.0 ml置Eppendorf管分裝，-20℃冰箱中保存待測。測定前試劑、標本均平衡至室溫。

1.2.2 方法操作過程嚴格按試劑盒說明書進行；檢查試劑與消耗品是否充足；儀器通過掃描試劑盒條形碼自動輸入測試所需的特異性參數(shù)，檢測結果由機器自動從標準曲線上查出，此曲線由儀器通過2點定標校正，由從試劑條形碼掃描入儀器的原版標準曲線而得；對每一個標本，儀器會自動計算CEA、CA19-9、CA72-4的含量。

1.2.3 診斷標準CEA、CA19-9、CA72-4各項TM的陽性標準結合本實驗室及試劑盒提供的各項指標正常參考值范圍，樣品檢測值超過正常值上限為陽性，同一病例同時有≥兩項指標陽性稱為交叉陽性，三項指標其中任何一項陽性判斷為聯(lián)合檢測陽性；低于正常值上限為陰性。各項指標檢測正常值范圍如下。CEA：0.15～9.70 μg/L，CA19-9：0～37 U/ml，CA72-4：0.0～6.9 U/ml。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組TM單項及聯(lián)合檢測陽性率的比較

兩組的TM單項、兩項及三項聯(lián)合檢測陽性率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；在淋巴結轉移組中，TM三項聯(lián)合檢測陽性率高于單項檢測陽性率，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2 胃癌不同臨床分期TM陽性率的比較

63例胃癌患者的TM總陽性率為52.38%（33/63），隨著腫瘤TNM分期的增加，TM陽性率逐漸升高，Ⅳ期（77.78%）最高。Ⅰ期與Ⅳ期的TM陽性率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；早、中期（Ⅰ期+Ⅱ期）的TM陽性率為37.04%（10/27），晚期（Ⅲ期+Ⅳ期）的TM陽性率為63.89%（23/36），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.460，P<0.05）（表2）。

表2 胃癌不同臨床分期TM陽性率的比較（n）

與Ⅰ期比較，*P<0.05

2.3 TM單項及聯(lián)合檢測與臨床分期的關系

TM單項檢測只有少數(shù)胃癌患者TM呈陽性，CEA陽性率為23.81%、CA19-9陽性率為30.16%、CA72-4陽性率為46.03%。在Ⅰ期胃癌中，單項檢測陽性率最高為27.27%，在Ⅱ、Ⅲ期中最高為44.44%，在Ⅳ期中，CEA、CA19-9及CA72-4的陽性率明顯升高，分別為38.89%、44.44%、72.22%。Ⅰ期與Ⅳ期的TM單項、兩項及三項聯(lián)合檢測陽性率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；Ⅰ期+Ⅱ期與Ⅲ期+Ⅳ期的CEA、CA19-9、兩項及三項聯(lián)合檢測陽性率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；三項TM檢測陽性率為57.14%，高于單項檢測，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=17.585，P<0.05）（表3）。

3 討論

CEA的測定可作為腫瘤手術切除、發(fā)展及預后的觀察指標。手術完全切除者，一般術后6周明顯下降，大多可恢復正常。術后復發(fā)或轉移的患者，在腫瘤切除4～6個月后CEA出現(xiàn)反跳，卻無明顯臨床癥狀。術后8個月左右出現(xiàn)臨床癥狀而確診，說明CEA的動態(tài)檢測對腫瘤術后的發(fā)展、預后的觀察有一定的診斷價值[1]。

Pectasides等[2]研究證實，CA19-9與胃癌患者體內腫瘤大小、淋巴結轉移及浸潤深度明顯相關，可作為治愈性手術后復發(fā)的早期檢測指標，其陽性提示預后不良[3]。單項檢測CA19-9陽性與淋巴結轉移相關，CA19-9隨著淋巴結轉移和臨床分期的進展，陽性率也呈上升趨勢，有淋巴結轉移和Ⅳ期患者升高尤為明顯。本研究結果顯示，32.50%的胃癌淋巴結轉移患者及44.44%的胃癌Ⅳ期患者CA19-9明顯升高，提示CA19-9的陽性表達可能與淋巴結轉移、神經(jīng)脈管侵犯、腫瘤分期的升高、姑息性手術等因素密切相關，可能是胃癌預后不良的重要危險因素[4-5]。胃癌患者血清CA19-9水平隨胃癌TNM分期遞增而升高，尤以Ⅳ期與有肝轉移組升高最顯著，并與胃癌淋巴結轉移、肝臟轉移密切相關[6]。Pectasides等[2]研究證實，CA19-9與胃癌患者體內腫瘤大小、淋巴結轉移及浸潤深度相關。在判斷胃癌患者臨床分期方面，CA19-9比CEA更為敏感[7]。就腫瘤組織類型而言，平滑肌肉瘤中CA19-9水平高，而胃惡性淋巴瘤CA72-4水平高[8]。CEA升高的程度還與腫瘤的發(fā)展時期及手術切除的程度有關[9]。現(xiàn)在CEA是診斷結腸癌肝轉移的最有價值的指標[10]。

CA72-4是一個較好的胃癌血清TM。Paterson等[11]的研究認為，CA72-4對胃癌診斷的陽性率要高于其他TM，是檢測胃癌進程和治療效果的一個重要標志物，在原發(fā)性胃癌的診療中可作為胃癌分期的參考和治療后復發(fā)情況的依據(jù)。Spila等[12]對242例胃癌患者的血清CA72-4進行了檢測，發(fā)現(xiàn)其陽性率與胃癌分期、腫瘤大小、淋巴結受累等情況有關，可用于檢測術后是否有腫瘤細胞殘存。研究結果表明，CA72-4與淋巴結轉移及病變部位相關，還與胃癌患者腫瘤分期、漿膜受累、肝轉移、腹膜受累和術后生存期縮短相關[13]。CA72-4水平也與腫瘤大小、淋巴結受累情況等有關，有助于早期發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤復發(fā)[14]。對癌前疾病進行追蹤隨診，對發(fā)現(xiàn)早期胃癌十分必要[15]。

對本研究結果進行縱向和橫向比較，對63例胃癌患者的TM臨床應用價值進行了分析，本研究的TNM分期中TM檢測的總陽性率為52.38%，與其他的研究結果基本相符合（53.30%～57.95%）[16]。隨著胃癌臨床分期的進展，CEA、CA19-9和CA72-4檢測陽性率均逐漸升高，對于Ⅰ、Ⅱ期胃癌的檢測陽性率只有27.27%、43.75%，提示該檢測方法對早期胃癌的診斷價值不高。在Ⅳ期胃癌患者中，檢測的陽性率可高達77.78%，Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者陽性率明顯高于Ⅰ、Ⅱ期胃癌患者，表明CEA、CA19-9和CA72-4的檢測與胃癌的分期和病程有顯著相關性，對胃癌的進展和轉移擴散有一定的評估價值，與相關文獻[17]報道一致。CEA、CA19-9和CA72-4單項檢測陽性率在各組間Ⅰ期與Ⅳ期相比有顯著性差異；CEA、CA19-9的陽性率Ⅰ期+Ⅱ期與Ⅲ期+Ⅳ期相比有顯著性差異，CA72-4的陽性率Ⅰ期+Ⅱ期與Ⅲ期+Ⅳ期相比無顯著差異。聯(lián)合檢測各組在Ⅳ期胃癌中的陽性率明顯高于Ⅰ期胃癌；在Ⅲ期+Ⅳ期中的陽性率同樣高于Ⅰ期+Ⅱ期胃癌，經(jīng)過優(yōu)化組合后，聯(lián)合檢測最佳組合為CEA+CA19-9+CA72-4，聯(lián)合檢測最佳組合方式陽性率均高于單一檢測的陽性率，差異有統(tǒng)計學意義，總陽性率高達57.14%，說明CEA、CA19-9和CA72-4聯(lián)合檢測陽性的胃癌預后較差，對監(jiān)測和判斷預后的價值仍然高于早期胃癌的診斷價值。在胃癌確診的情況下，動態(tài)監(jiān)測血清CEA、CA19-9和CA72-4水平可以觀察胃癌患者病情的變化。

CEA、CA19-9和CA72-4三種TM的陽性率在腫瘤的臨床病理分期、腫瘤的侵襲程度和淋巴結轉移中表現(xiàn)出來的差異，可能與腫瘤細胞基因表達水平的不同有關；單項檢測在單一臨床特征中的差異，考慮可能與腫瘤處于不同的臨床分期有關，因為腫瘤越到晚期，腫瘤組織壞死、凋亡后溶解釋放到血液中的標志物就越多。

有文獻報道CEA、CA19-9和CA72-4水平增高與患者的預后有關，TM升高者生存期短[18-20]，提示對于TM水平升高的患者，尤其應該進行定期隨訪檢測，化療、放療或手術后TM再次升高，可能是治療無效或術后復發(fā)，為臨床上盡早更換其他治療方案提供依據(jù)，延長生存期。目前，胃癌術后復發(fā)轉移患者中40.6%～75.0%在胃癌復發(fā)轉移的亞臨床期即有一種或幾種TM升高，從升高到臨床證實復發(fā)轉移需1～3個月的時間[21]。本文未做這方面的研究，在以后的工作中有待于進一步研究。

綜上所述，在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，CEA、CA19-9和CA72-4三項聯(lián)合檢測的方法對胃癌有無淋巴結轉移及臨床分期具有較高的臨床應用價值；新指標的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有指標的聯(lián)合，恰當?shù)膽糜型麨槟[瘤的診斷、治療、預后等各領域帶來極大的進展；TM聯(lián)合檢測系統(tǒng)對胃癌的診斷價值有限，不能單獨應用于惡性腫瘤的確診，需要根據(jù)其檢測結果，緊密結合臨床表現(xiàn)、內鏡及病理檢查、影像學特點綜合判斷，從而提高早期腫瘤的診斷率。

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（收稿日期：2014-04-21本文編輯：李亞聰）

有文獻報道CEA、CA19-9和CA72-4水平增高與患者的預后有關，TM升高者生存期短[18-20]，提示對于TM水平升高的患者，尤其應該進行定期隨訪檢測，化療、放療或手術后TM再次升高，可能是治療無效或術后復發(fā)，為臨床上盡早更換其他治療方案提供依據(jù)，延長生存期。目前，胃癌術后復發(fā)轉移患者中40.6%～75.0%在胃癌復發(fā)轉移的亞臨床期即有一種或幾種TM升高，從升高到臨床證實復發(fā)轉移需1～3個月的時間[21]。本文未做這方面的研究，在以后的工作中有待于進一步研究。

綜上所述，在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，CEA、CA19-9和CA72-4三項聯(lián)合檢測的方法對胃癌有無淋巴結轉移及臨床分期具有較高的臨床應用價值；新指標的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有指標的聯(lián)合，恰當?shù)膽糜型麨槟[瘤的診斷、治療、預后等各領域帶來極大的進展；TM聯(lián)合檢測系統(tǒng)對胃癌的診斷價值有限，不能單獨應用于惡性腫瘤的確診，需要根據(jù)其檢測結果，緊密結合臨床表現(xiàn)、內鏡及病理檢查、影像學特點綜合判斷，從而提高早期腫瘤的診斷率。

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[21]朱瑞錦，李登登.血清CEA、CA50、CA19-9在胃癌術后復發(fā)轉移中的診斷價值[J].南京醫(yī)科大學學報，1997， 42（6）：619-620.

（收稿日期：2014-04-21本文編輯：李亞聰）

有文獻報道CEA、CA19-9和CA72-4水平增高與患者的預后有關，TM升高者生存期短[18-20]，提示對于TM水平升高的患者，尤其應該進行定期隨訪檢測，化療、放療或手術后TM再次升高，可能是治療無效或術后復發(fā)，為臨床上盡早更換其他治療方案提供依據(jù)，延長生存期。目前，胃癌術后復發(fā)轉移患者中40.6%～75.0%在胃癌復發(fā)轉移的亞臨床期即有一種或幾種TM升高，從升高到臨床證實復發(fā)轉移需1～3個月的時間[21]。本文未做這方面的研究，在以后的工作中有待于進一步研究。

綜上所述，在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，CEA、CA19-9和CA72-4三項聯(lián)合檢測的方法對胃癌有無淋巴結轉移及臨床分期具有較高的臨床應用價值；新指標的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有指標的聯(lián)合，恰當?shù)膽糜型麨槟[瘤的診斷、治療、預后等各領域帶來極大的進展；TM聯(lián)合檢測系統(tǒng)對胃癌的診斷價值有限，不能單獨應用于惡性腫瘤的確診，需要根據(jù)其檢測結果，緊密結合臨床表現(xiàn)、內鏡及病理檢查、影像學特點綜合判斷，從而提高早期腫瘤的診斷率。

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（收稿日期：2014-04-21本文編輯：李亞聰）