王二嫚 顏秀娟 馮晨晨 劉 青 陳 鑫 李文婷 陳勝良

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

十二指腸胃膽汁反流可能是引發(fā)胃黏膜損傷和消化不良癥狀的原因之一。目前尚無(wú)直接針對(duì)胃內(nèi)膽汁反流的有效藥物，臨床上多采取對(duì)癥治療。有研究報(bào)道質(zhì)子泵抑制劑(PPI)可緩解部分膽汁反流性胃炎患者的消化不良癥狀[1]，然而PPI用于治療功能性消化不良(FD)的獲益率僅為7%～10%[2]。舒必利為苯甲酰胺類抗精神病藥，可選擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺D2受體，大劑量時(shí)(1 200～1 600 mg/d)主要發(fā)揮抗精神病作用，小劑量時(shí)(150～300 mg/d)則表現(xiàn)為抗抑郁作用[3]，對(duì)其他遞質(zhì)受體影響較小，抗膽堿作用較輕，同時(shí)具有較強(qiáng)的止吐和抑制胃液分泌作用。本課題組前期研究[4]發(fā)現(xiàn)，與舒必利同為多巴胺D2受體拮抗劑的多潘立酮能減輕FD患者的夜間十二指腸胃膽汁 反流，從而改善其夜間消化不良癥狀。臨床研究[5]顯示小劑量舒必利(50 mg bid)能減少糜爛性食管炎患者的胃食管反流事件，并明顯改善其反流癥狀。關(guān)于舒必利是否能減輕胃內(nèi)膽汁反流、改善此類患者的消化不良癥狀，目前尚無(wú)定論。本研究旨在評(píng)價(jià)小劑量舒必利對(duì)胃內(nèi)膽汁反流伴消化不良癥狀的療效和安全性，及其對(duì)部分患者精神心理障礙的改善作用。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

連續(xù)納入2013年1月7日～7月7日于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科胃腸動(dòng)力紊亂性疾病專病門診就診，以消化不良癥狀為主訴，內(nèi)鏡檢查提示存在胃內(nèi)膽汁反流的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：腹部手術(shù)史；慢性肝、膽、胰病史；嚴(yán)重心、肺、腎疾病以及全身性疾??；內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)明顯食管炎、胃黏膜重度糜爛、消化性潰瘍或食管胃腫瘤；近4周內(nèi)服用過(guò)有胃黏膜損傷作用或可能引發(fā)消化不良癥狀的藥物、抗菌藥物、鉍劑、PPI以及其他理論上可能影響胃腸道功能的藥物。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組患者均簽署知情同意書。

二、治療方案

根據(jù)預(yù)先由計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)號(hào)將入組患者分配入治療組和對(duì)照組。治療組服用蘭索拉唑腸溶 膠囊(達(dá)克普隆?，天津武田藥品有限公司，國(guó)藥 準(zhǔn)字H10980035，30 mg/粒)和舒必利片[上海醫(yī)藥(集團(tuán))有限公司信誼制藥總廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021197，100 mg/片]，均為每日早餐前30 min口服，一次一粒/片，共服用4周。對(duì)照組僅服用蘭索拉唑腸溶膠囊，劑量和用法同治療組。

三、治療前后評(píng)估

1. 臨床癥狀評(píng)估：入組前和治療4周后，由兩名研究者使用Leeds消化不良問(wèn)卷(Leeds Dyspepsia Questionnaire, LDQ)對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行評(píng)分[6-7]。LDQ包括對(duì)上腹部不適、反酸、燒心、惡心四項(xiàng)癥狀的嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率的評(píng)估。根據(jù)患者描述，每項(xiàng)癥狀的嚴(yán)重程度分為6級(jí)，分別計(jì)0～5分：0級(jí)，無(wú)癥狀；1級(jí)，極輕度；2級(jí)，輕度，醫(yī)師問(wèn)起時(shí)才注意到；3級(jí)，中度，不影響日常生活；4級(jí)，重度，偶爾影響日常生活；5級(jí)，極重度，嚴(yán)重影響日常生活。每項(xiàng)癥狀的發(fā)生頻率分為5級(jí)，分別計(jì)1～5分：1級(jí)，無(wú)癥狀；2級(jí)，少于每月一次；3級(jí)，多于每月一次，少于每周一次；4級(jí)，多于每周一次，少于每天一次；5級(jí)，每天均有癥狀。總分為四項(xiàng)癥狀嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率評(píng)分之和，滿分40分；1～4分為極輕度消化不良，5～8分為輕度，9～15分為中度，>15分為重度或極重度消化不良。

2. 胃內(nèi)膽汁反流情況評(píng)估：參照Dixon等[8]使用的膽汁反流指數(shù)(bile reflux index, BRI)進(jìn)行評(píng)估。入組前和治療4周后內(nèi)鏡檢查時(shí)，于胃竇相同部位取兩塊活檢組織，制作切片，HE染色，參照悉尼標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估胃黏膜水腫(edema)、腸化生(IM)、慢性炎癥(CI)和幽門螺桿菌(Hp)感染情況。每項(xiàng)指標(biāo)分為無(wú)、輕度、中度、重度四級(jí)，分別計(jì)0～3分。BRI=(7×edema)+(3×IM)+(4×CI)-(6×Hp)，總分>14分為存在膽汁反流。

3. 精神心理狀態(tài)評(píng)估：入組前和治療4周后，由兩名研究者使用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和漢密 爾頓抑郁量表(HAMD)對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行評(píng)分。

①HAMA：包括14個(gè)項(xiàng)目，均采用5級(jí)評(píng)分法。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分，無(wú)癥狀；1分，輕；2分，中等；3分，重；4分，極重?？偡帧?9分，可能為嚴(yán)重焦慮；≥21分，肯定有明顯焦慮；≥14分，肯定有焦慮；≥7分，可能有焦慮；<7分，沒(méi)有焦慮癥狀。本研究中總分≥14分定義為合并焦慮。

②HAMD：包括24個(gè)項(xiàng)目，大部分項(xiàng)目采用5級(jí)評(píng)分法，少數(shù)采用3級(jí)評(píng)分法。5級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分，無(wú)；1分，輕度；2分，中度；3分，重度；4分，很重。3級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分，無(wú)；1分，輕-中度；2分，重度?？偡?35分，可能為嚴(yán)重抑郁；>20分，可能是輕或中度抑郁；8～20分，可能有抑郁；<8分，沒(méi)有抑郁癥狀。本研究中總分>20分定義為合并抑郁。

4. 不良反應(yīng)評(píng)估：治療期間和治療后記錄患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況以及相應(yīng)處理措施。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

本研究共納入伴消化不良癥狀的胃內(nèi)膽汁反流患者128例，其中治療組65例，男17例，女48例；對(duì)照組63例，男18例，女45例。治療組3例女性患者分別于用藥后第11、14、18 d出現(xiàn)泌乳現(xiàn)象，予停用舒必利，繼續(xù)服用蘭索拉唑，約1周后泌乳消失。完成研究觀察的125例患者進(jìn)入療效評(píng)估分析。治療組62例，男17例，女45例，平均年齡(46.02±9.49)歲，其中33例(53.2%)合并精神心理障礙；對(duì)照組63例，男18例，女45例，平均年齡(45.11±9.55)歲，其中35例(55.6%)合并精神心理障礙。治療組與對(duì)照組間性別構(gòu)成、平均年齡以及入組前LDQ、BRI、HAMA、HAMD評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、臨床癥狀

治療4周后，治療組和對(duì)照組LDQ評(píng)分與入組前相比均顯著降低(P<0.05)，治療組降低幅度更大，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2.56±0.66對(duì)1.22±0.55，P=0.038)。在合并精神心理障礙者中，治療組LDQ評(píng)分降低幅度亦較對(duì)照組顯著(3.15±0.95對(duì)1.54±0.62，P=0.031)(見(jiàn)圖1)。

三、胃內(nèi)膽汁反流

治療4周后，治療組和對(duì)照組BRI評(píng)分與入組前相比均顯著降低(P<0.05)，治療組降低幅度更大，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.05±0.64對(duì)1.32±0.53，P=0.022)。在合并精神心理障礙者中，治療組BRI評(píng)分降低幅度亦較對(duì)照組顯著(3.24±0.80對(duì)1.60±0.75，P=0.044)(見(jiàn)圖2)。

四、精神心理因素

治療4周后，治療組和對(duì)照組合并精神心理障礙者HAMA、HAMD評(píng)分與入組前相比均顯著降低(P<0.05)，治療組降低幅度更大，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HAMA：4.21±1.20對(duì)1.34±0.69，P=0.045；HAMD：6.30±1.40對(duì)2.23±1.10，P=0.037)(見(jiàn)圖3)。

討 論

有研究[4]發(fā)現(xiàn)，70%有夜間消化不良癥狀的FD患者存在明顯的夜間十二指腸胃膽汁反流，提示胃內(nèi)膽汁反流可能是引起消化不良癥狀的原因之一。反流入胃的膽汁酸可導(dǎo)致胃黏膜慢性活動(dòng)性炎癥以及萎縮、腸化生、異型增生等組織學(xué)改變，出現(xiàn)小凹增生、黏膜水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張充血[8-11]。細(xì)胞水平的研究[12]亦顯示，膽汁酸可與表達(dá)于主細(xì)胞的毒蕈堿M3受體相互作用，引起胃黏膜損傷以及其他病理生理改變。此外，膽汁反流引起的胃黏膜損傷還可以誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺等多種介質(zhì)[11]，導(dǎo)致血管充血、黏膜固有層水腫以及胃腸道感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能異常，引起腹痛、腹脹等消化不良癥狀。目前PPI雖被推薦用于治療FD，但獲益率僅為7%～10%；促胃腸動(dòng)力藥如西沙必利、莫沙必利、多潘立酮等在一些國(guó)家未被批準(zhǔn)使用，改善消化不良癥狀的療效亦有限，據(jù)報(bào)道癥狀改善幅度僅約 18%～45%[2]。

鑒于相當(dāng)比例的FD患者存在不同程度的精神心理障礙，抗精神病藥如抗焦慮抑郁藥在臨床上被推薦用于治療FD尤其是難治性FD，并取得較好的療效[2，13-14]。苯甲酰胺類抗精神病藥舒必利是一種多巴胺D2受體拮抗劑，通過(guò)選擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺D2受體，影響GABA系統(tǒng)，發(fā)揮振奮情緒，改善精神狀態(tài)的作用[3]。本研究入組患者中54.4%(68/125)合并精神心理障礙，治療組中的這部分患者服用小劑量舒必利(100 mg/d)聯(lián)合PPI蘭索拉唑4周后，HAMA和HAMD評(píng)分均較治療前顯著降低，降低幅度與PPI對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)，反映消化不良癥狀嚴(yán)重程度的LDQ評(píng)分改善幅度亦優(yōu)于PPI對(duì)照組。上述結(jié)果表明小劑量舒必利能改善胃內(nèi)膽汁反流伴消化不良癥狀患者的情緒狀態(tài)，減輕精神和心理因素對(duì)消化不良癥狀的負(fù)面影響，從而發(fā)揮積極作用。

A：所有研究對(duì)象；B：合并精神心理障礙者

A：所有研究對(duì)象；B：合并精神心理障礙者

圖3 合并精神心理障礙者治療前后HAMA(A)、HAMD(B)評(píng)分比較

另一方面，舒必利還可與5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)相互作用，促進(jìn)5-HT釋放[15]，而5-HT具有調(diào)控胃腸道運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、分泌功能的作用[16]。此外，舒必利還可直接阻滯胃壁內(nèi)多巴胺D2受體，減少多巴胺介導(dǎo)的胃動(dòng)力抑制，增加胃十二指腸蠕動(dòng)，協(xié)調(diào)幽門收縮，促進(jìn)胃排空，減少膽汁反流，緩解消化不良癥狀[17]。本研究結(jié)果證實(shí)小劑量舒必利聯(lián)合PPI治療4周能明顯改善胃內(nèi)膽汁反流伴消化不良癥狀患者的LDQ評(píng)分，評(píng)分降低幅度顯著大于PPI對(duì)照組，證實(shí)舒必利對(duì)胃腸道功能具有調(diào)節(jié)作用，能有效改善消化不良癥狀。

與前期研究[4]報(bào)道的多巴胺D2受體拮抗劑多潘立酮能減輕十二指腸胃膽汁反流一致，本研究亦顯示小劑量舒必利聯(lián)合PPI治療4周能明顯改善胃內(nèi)膽汁反流患者的BRI評(píng)分，評(píng)分降低幅度顯著大于PPI對(duì)照組，證實(shí)舒必利聯(lián)合PPI對(duì)膽汁反流所致胃黏膜組織學(xué)損傷的改善作用優(yōu)于單用PPI。

舒必利常見(jiàn)的不良反應(yīng)有錐體外系反應(yīng)和高促乳素血癥，前者多見(jiàn)于劑量大于600 mg/d時(shí)。本研究使用小劑量舒必利，未見(jiàn)明顯錐體外系不良反應(yīng)，但有3例女性患者出現(xiàn)泌乳現(xiàn)象，停藥1周左右癥狀即消失。舒必利用于治療胃內(nèi)膽汁反流伴消化不良癥狀的安全性，尚有待擴(kuò)大樣本量作進(jìn)一步觀察。

綜上所述，小劑量舒必利與PPI聯(lián)合可有效改善胃內(nèi)膽汁反流伴消化不良癥狀患者的臨床癥狀、膽汁反流嚴(yán)重程度以及部分患者合并的精神心理障礙，但個(gè)別女性可能出現(xiàn)促乳素升高。本研究的局限性在于試驗(yàn)設(shè)計(jì)為單中心、非盲法，樣本量相對(duì)較小，療效隨訪時(shí)間亦較短，研究結(jié)果尚需開展大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

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