吳登峰 黃中華 陳思杰

福建醫(yī)科大學(xué)莆田市第一醫(yī)院教學(xué)醫(yī)院消化內(nèi)科(351100)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)系指胃內(nèi)容物反流入食管/口腔(包括喉部)或肺部所致癥狀和并發(fā)癥的一種疾病[1]。GERD在歐美國(guó)家的患病率為10%～20%[2]，我國(guó)尚缺乏相關(guān)的流行病學(xué)研究，北京、上海地區(qū)的研究[3]顯示GERD發(fā)生率為5.77%。20世紀(jì)80年代，質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)的問(wèn)世和應(yīng)用為GERD的治療帶來(lái)了重大突破。目前單用PPI治療GERD的療效不盡相同。Peng等[4]予GERD患者應(yīng)用高劑量埃索美拉唑40 mg/d治療后，多數(shù)能獲得滿(mǎn)意療效；但Fass[5]發(fā)現(xiàn)約40%的GERD患者經(jīng)常規(guī)劑量PPI bid治療4～8周后效果仍不佳。這類(lèi)應(yīng)用PPI bid連續(xù)治療12周(或8周)但癥狀改善率<50%的GERD稱(chēng)為難治性GERD(refractory GERD, rGERD)[1]。目前國(guó)內(nèi)治療rGERD的主要方法為聯(lián)合用藥，且方案眾多，但巴氯芬較少用于治療rGERD。本研究通過(guò)給予rGERD患者巴氯芬聯(lián)合埃索美拉唑和莫沙必利，旨在探討其治療rGERD的效果以及巴氯芬的不良反應(yīng)情況。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2013年3月-2014年4月福建省莆田市第一醫(yī)院消化內(nèi)科門(mén)診和住院診治的rGERD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～85歲，性別不限；②具有典型的反流、燒心癥狀；③PPI常規(guī)劑量bid治療8周后行反流性疾病問(wèn)卷[6](reflux disease questionnaire, RDQ)癥狀評(píng)分>12分；④再次治療前內(nèi)鏡檢查可見(jiàn)食管炎表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①內(nèi)鏡陰性的GERD；②Barrett食管；③消化性潰瘍?。虎苌舷缾盒阅[瘤；⑤有腹部手術(shù)史；⑥妊娠、哺乳期婦女；⑦其他導(dǎo)致類(lèi)似癥狀的疾病，如彌漫性食管痙攣、賁門(mén)失弛緩癥、胡桃?jiàn)A食管、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎等；⑧合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病者；⑨對(duì)治療方案中任一藥物成分過(guò)敏者；⑩依從性差或不能合作者；駕車(chē)和操作機(jī)器或從事其他潛在危險(xiǎn)活動(dòng)者。本研究方案通過(guò)福建省莆田市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，所有入組患者均知情同意。

二、方法

1. 分組和治療方法：應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法，將納入病例隨機(jī)分為兩組。A組(巴氯芬組)：埃索美拉唑(商品名：耐信，阿斯利康公司)20 mg bid，早晚餐前半小時(shí)服用；莫沙必利(商品名：加斯清，大日本制藥株式會(huì)社)5 mg tid，早中晚餐前服用；巴氯芬(商品名：郝智，衛(wèi)達(dá)化學(xué)制藥股份有限公司)初始劑量為5 mg tid，早中晚餐后服用，如效果不佳，每7 d 加量5 mg/次，直至臨床效果滿(mǎn)意不再加量，劑量達(dá)50 mg/d仍無(wú)效者不再增加，逐漸減量直至停藥。B組(一般治療組)：埃索美拉唑20 mg bid，早晚餐前半小時(shí)服用；莫沙必利5 mg tid，早中晚餐前服用。兩組療程均為8周。所有患者治療期間禁煙、戒酒，禁食巧克力、咖啡、辣椒等辛辣食物。

2. 觀察指標(biāo)：治療期間針對(duì)所有患者應(yīng)用癥狀評(píng)分表評(píng)估癥狀緩解情況，同時(shí)觀察并記錄藥物不良反應(yīng)。治療4、8周時(shí)分別對(duì)兩組患者燒心、吞咽困難、胸骨后疼痛和反酸4種癥狀的嚴(yán)重程度行評(píng)分[6]。單項(xiàng)癥狀計(jì)分為癥狀頻率和程度計(jì)分之和，癥狀總計(jì)分為各單項(xiàng)癥狀計(jì)分之和。發(fā)作頻率計(jì)分：無(wú)癥狀為0分，癥狀出現(xiàn)頻度<1 d/周、1 d/周、2～3 d/周、4～5 d/周和6～7 d/周分別計(jì)為1、2、3、4、5分。癥狀程度計(jì)分：無(wú)癥狀為0分；癥狀不明顯，在醫(yī)師提醒下發(fā)現(xiàn)為1分；癥狀明顯，影響日常生活，偶爾服藥為3分；癥狀非常明顯，影響日常生活，需長(zhǎng)期服藥治療為5分。癥狀介于1分和3分之間為2分，介于3分和5分之間為4分。治療8周后再次行內(nèi)鏡檢查觀察食管炎變化情況，食管炎程度按洛杉磯標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行分級(jí)：A級(jí)，黏膜皺襞表面破損，直徑<5 mm；B級(jí)，黏膜皺襞表面破損，直徑>5 mm，且病變不融合；C級(jí)，黏膜破損相互融合，范圍不超過(guò)食管周徑的75%；D級(jí)，黏膜破損相互融合，且累及食管周徑的75%以上。

3. 療效判定[8]：癥狀療效判定：顯效：癥狀計(jì)分降低>80%；有效：癥狀計(jì)分降低>50%；無(wú)效：癥狀計(jì)分降低<50%。癥狀總有效率(%)=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。內(nèi)鏡療效判定：顯效：食管炎消失或降低2個(gè)級(jí)別；有效：食管炎降低1個(gè)級(jí)別；無(wú)效：食管炎無(wú)改變或級(jí)別升高。內(nèi)鏡總有效率(%)=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、基本資料情況

在規(guī)定的研究期間共72例患者入選，全部完成試驗(yàn)。其中男41例，女31例，男∶女=1.32∶1；年齡26～81歲，平均(36.0±11.3)歲。兩組在性別、年齡、癥狀計(jì)分和內(nèi)鏡分級(jí)方面無(wú)明顯差異(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組基本資料比較

二、癥狀改善情況

治療4周、8周時(shí)，A組和B組各單項(xiàng)癥狀計(jì)分和癥狀總計(jì)分均較治療前明顯降低(P<0.05)，而兩組之間癥狀總計(jì)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。治療4周時(shí)，A組癥狀改善總有效率略高于B組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周時(shí)，A組癥狀改善總有效率明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.585，P=0.032)(表3)。

表3 治療4、8周時(shí)兩組癥狀改善情況比較n (%)

三、內(nèi)鏡療效

治療8周時(shí)，兩組患者食管炎內(nèi)鏡分級(jí)情況明顯改善(表4)，A組食管炎內(nèi)鏡總有效率明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.500，P=0.034)(表5)。

四、不良反應(yīng)

A組患者的不良反應(yīng)主要為嗜睡、頭暈和乏力，亦可見(jiàn)惡心和腹瀉，B組1例患者頭暈，1例乏力(表6)。大部分不良反應(yīng)出現(xiàn)在治療第1～2周，患者可以忍受，均未停藥。A組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。

表4 兩組基線(xiàn)和治療8周時(shí)內(nèi)鏡分級(jí)情況(n)

表5 兩組治療8周時(shí)食管炎愈合情況比較n (%)

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況n (%)

討 論

GERD的病因多樣，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。但在治療方面目前認(rèn)為抑酸仍是治療GERD的關(guān)鍵[9]，藥物主要為PPI。PPI可提高胃腔pH值，降低反流物的量，從而改善或解決GERD患者的癥狀。但由于PPI基本上缺乏糾正異常下食管括約肌(LES)和消除反流發(fā)作的能力，且PPI往往對(duì)非酸反流治療無(wú)效[10]，因此對(duì)于PPI治療失敗的GERD患者，其癥狀的產(chǎn)生需考慮與弱酸反流、堿反流、十二指腸內(nèi)容物反流有關(guān)。目前rGERD的治療方案包括促胃腸動(dòng)力藥、LES松弛抑制劑和抗反流手術(shù)，其最終目的均為減少反流量和反流頻率。目前促動(dòng)力藥用于GERD的治療仍有爭(zhēng)議，主要應(yīng)用于胃排空延遲者。雖然抗反流手術(shù)如胃底折疊術(shù)可能作為一種治療rGERD的選擇，但其作用尚未被明確，故臨床應(yīng)用受到限制[11]；有研究[12]發(fā)現(xiàn)在GERD患者中行手術(shù)治療的療效與藥物治療相當(dāng)，但缺乏在rGERD患者中的研究。因此目前rGERD的治療方案主要仍以PPI為主的綜合藥物治療。巴氯芬可明顯抑制一過(guò)性下食管括約肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation, TLESR)[13]，可抑制酸和非酸反流，能用于rGERD的治療[14]。故本研究選擇巴氯芬作為rGERD的輔助用藥。

表2 兩組患者基線(xiàn)和治療4、8周時(shí)癥狀計(jì)分

*與同組治療前比較，P<0.05

TLESR在GERD尤其是PPI治療失敗的rGERD發(fā)病機(jī)制中起重要作用[15]。TLESR是指非吞咽狀態(tài)下LES自發(fā)松弛，其松弛時(shí)間明顯較吞咽時(shí)LES松弛的時(shí)間長(zhǎng)。TLESR既是正常人生理性胃食管反流的主要原因，又是LES靜息壓正常時(shí)反流發(fā)生的發(fā)病機(jī)制。目前臨床上用于減少TLESR發(fā)作的藥物并不多，巴氯芬作為一種選擇性γ-氨基丁酸β受體激動(dòng)劑，通過(guò)抑制興奮性氨基酸如谷氨酸、門(mén)冬氨酸的釋放，抑制迷走神經(jīng)反射通路從而減少TLESR發(fā)生[16]。多項(xiàng)研究[17-19]發(fā)現(xiàn)巴氯芬可降低TLESR發(fā)生率達(dá)40%～60%，降低酸和非酸反流發(fā)作次數(shù)達(dá)43%。

本研究中，兩組患者治療4周后燒心、反酸、胸骨后疼痛、吞咽困難單項(xiàng)癥狀計(jì)分和癥狀總計(jì)分均明顯改善，加用巴氯芬的A組癥狀總有效率略高于B組(71.9%對(duì)62.5%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，治療8周時(shí)，兩組患者的各單項(xiàng)癥狀計(jì)分和癥狀總計(jì)分均進(jìn)一步下降，且A組癥狀改善總有效率明顯高于B組(90.6%對(duì)70.0%)，說(shuō)明聯(lián)合應(yīng)用巴氯芬可獲得更理想的治療效果。提示巴氯芬降低TLESR發(fā)生率可能與其作用時(shí)間呈正相關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療8周時(shí)兩組內(nèi)鏡下食管炎表現(xiàn)均有所改善，A組內(nèi)鏡下食管炎治療有效率亦明顯高于B組。

巴氯芬能透過(guò)血腦屏障，與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)較明顯，限制了其在臨床治療GERD領(lǐng)域中的應(yīng)用[20]，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈、乏力等，口干、惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等較少見(jiàn)。本研究結(jié)果表明，嗜睡、頭暈和乏力為巴氯芬最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，在治療第1～2周最明顯，患者服用一段時(shí)間后逐漸適應(yīng)，上述不良反應(yīng)逐漸消退，不影響大多數(shù)患者的治療。

綜上所述， 巴氯芬對(duì)于rGERD有較好的療效，雖然不良事件相對(duì)較多，但患者多能耐受，可考慮作為對(duì)抑酸治療不能完全緩解癥狀的rGERD患者的附加治療。

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