邢鴻飛/編譯

本文作者：史蒂芬·希曼（Steven E.Hyman），美國(guó)哈佛-麻省理工博德研究所斯坦利精神病研究中心主任，美國(guó)國(guó)家精神衛(wèi)生研究所前任所長(zhǎng)。

“對(duì)精神分裂癥的遺傳學(xué)研究越深入，我們面臨的挑戰(zhàn)就越讓人望而卻步，卻激動(dòng)人心?！?/p>

——史蒂芬·希曼

精神分裂癥和其他精神失常 （例如躁郁癥和自閉癥）的基因分析已經(jīng)在分子層面開始產(chǎn)生可復(fù)制且詳實(shí)的結(jié)果。這些成功具有劃時(shí)代的意義，讓人們理解疾病原理，并展望在未來(lái)能夠有效地從病原過(guò)程展開治療，這將突破目前現(xiàn)有的僅僅使用能夠控制病征的抗精神病藥物和抗抑郁藥物。

但最新的進(jìn)展顯示，轉(zhuǎn)化神經(jīng)生物學(xué)面臨著巨大挑戰(zhàn)。精神分裂癥遺傳性強(qiáng)，但與由某種單一的、高度滲透變異（引起高概率表型）引起的疾病不同，精神分裂癥中基因造成的綜合風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為有著多基因的基礎(chǔ)。發(fā)病的可能性被映射到數(shù)百，或許最終超過(guò)一千個(gè)基因位點(diǎn)，每一個(gè)基因位點(diǎn)都會(huì)增加患病的風(fēng)險(xiǎn)。再者，精神分裂癥的很多風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因變異（風(fēng)險(xiǎn)等位基因）也會(huì)導(dǎo)致躁郁癥、自閉癥、抑郁癥以及其他精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生。

精神分裂癥患者 （但只有健康受試者的0.9%）有2.5%的基因組中發(fā)現(xiàn)了拷貝數(shù)變異 （CNVs）、復(fù)制或者影響高達(dá)40個(gè)基因的DNA片段缺失。一些拷貝數(shù)變異對(duì)精神分裂癥造成極大的威脅（風(fēng)險(xiǎn)增加10-25倍），但即使是風(fēng)險(xiǎn)最高的拷貝數(shù)變異也讓人弄不明白，因?yàn)樗鼈兣c智力障礙和自閉癥譜系障礙息息相關(guān)。因此，精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)是多基因的，個(gè)體之間多相變異，而且與其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)重疊；其他的疾病取決于基因背景和暴露在環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素中的程度。

“隨著遺傳分析的進(jìn)展，與精神分裂癥相關(guān)的基因列表也會(huì)進(jìn)一步增加?！睂?duì)精神分裂癥的遺傳分析的進(jìn)展，與分裂癥相關(guān)的基因列表盡管已經(jīng)很大，但還會(huì)進(jìn)一步增加，其結(jié)果會(huì)最終獲得確定。盡管如此，如果所產(chǎn)生的基因列表沒有生物學(xué)層面的見解，則無(wú)法獲得有效的治療，那么這一結(jié)果將只是皮洛士式的勝利，得不償失。

目前尚不清楚如何獲得理想的結(jié)果?，F(xiàn)有的研究基因功能的工具已經(jīng)進(jìn)行了優(yōu)化，能夠研究高滲透突變，以及對(duì)表型產(chǎn)生的顯著影響。研究人員對(duì)表型的影響進(jìn)行研究，要么是完全剔除基因，或者在動(dòng)物模型中插入一個(gè)高滲透的等位基因。但考慮到精神分裂癥相關(guān)的等位基因滲透性低，而且它們對(duì)不同疾病的影響力取決于有機(jī)體的基因背景，在動(dòng)物模型中插入一個(gè)或多個(gè)等位基因會(huì)產(chǎn)生相對(duì)于人類疾病來(lái)說(shuō)模糊的表型，或者根本就沒有表型。

大量與精神分裂癥有關(guān)的基因，以及它們的組合相互作用，所需模型要能有效測(cè)試多個(gè)不同的假設(shè)。此外，很多導(dǎo)致包括精神分裂癥在內(nèi)的多基因疾病的基因座，出現(xiàn)在基因組的非編碼部分，與編碼蛋白質(zhì)的DNA片段相比，它們?cè)谶M(jìn)化過(guò)程中并沒有那么保守。鑒于此，且由于精神分裂癥的發(fā)病機(jī)理特征出現(xiàn)在最近演化的神經(jīng)細(xì)胞類型和線路上，在匹配模型來(lái)解決問(wèn)題中要考慮演化的因素，這一點(diǎn)非常關(guān)鍵。有了這樣的約束，在對(duì)由于單個(gè)的、高滲透突變引起的疾病進(jìn)行的研究中，用了幾十年的各種類型的基因小鼠模型，有可能在精神分裂癥的研究中產(chǎn)生嚴(yán)重的局限性。

根據(jù)研究多基因風(fēng)險(xiǎn)因素的機(jī)理得出的模型，等位基因變體的結(jié)果出現(xiàn)在關(guān)鍵的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞的生化途徑中，干擾它們的活動(dòng)，從而引發(fā)疾病。每一個(gè)個(gè)體都有可能產(chǎn)生不同類型的變體組合，在這些網(wǎng)絡(luò)中出現(xiàn)病理微調(diào)。研究這些網(wǎng)絡(luò)的能力，比研究單個(gè)基因來(lái)了解精神分裂癥的機(jī)制，并剔除藥物靶向的可能性更大。例如，精神分裂癥基因數(shù)據(jù)中獲取的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，涉及到興奮性神經(jīng)元的突觸后特化作用。

盡管已有豐富的基因研究結(jié)果，仍然有必要進(jìn)一步投資進(jìn)行基因發(fā)現(xiàn)。每一個(gè)發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)等位基因，以其在發(fā)病機(jī)理中的作用來(lái)確定基因，并且在出現(xiàn)重要網(wǎng)絡(luò)和路徑的基因拼圖上加上新的一塊。

一個(gè)更棘手的問(wèn)題有關(guān)于如何選擇生命系統(tǒng)、細(xì)胞或動(dòng)物模型，用于等位基因和途徑的功能分析研究。好在基因組工程的進(jìn)展，有可能將DNA序列插入很多模型中，并使研究人員可以立即對(duì)很多突變進(jìn)行處理。模型可能包括誘導(dǎo)多能干細(xì)胞系和人類胚胎肝細(xì)胞系，后者被重新編入神經(jīng)細(xì)胞用于研究分子和細(xì)胞機(jī)理，模型還可以作為化學(xué)屏幕的平臺(tái)。目前，在重新編程細(xì)胞進(jìn)入相關(guān)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞類型方面已經(jīng)取得進(jìn)展，盡管與各種精神疾病相關(guān)的細(xì)胞類型的問(wèn)題依然存在。

無(wú)脊椎動(dòng)物、斑馬魚、老鼠以及非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物都可能被證明是有用的基因模型。結(jié)合什么樣的方法能夠起到作用，還言之過(guò)早。我們所了解的是，新興的基因發(fā)現(xiàn)將呼喚創(chuàng)新，以及各類基金會(huì)、政府資助機(jī)構(gòu)和科學(xué)家們心甘情愿對(duì)新鮮事物的嘗試。