● 趙鐘文 郭燕芬 張志明 吳方真 林曉蓉 吳寬裕

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雷公藤合劑配合手關(guān)節(jié)操治療活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究※

● 趙鐘文1*郭燕芬1張志明1吳方真1林曉蓉2吳寬裕1

目的：探討在雷公藤合劑配合手關(guān)節(jié)操治療活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效。方法：按疾病活動度分層隨機(jī)對照將60例合格受試者以1：1的比例分配到治療組30例，對照組30例。治療組：予雷公藤合劑(雷公藤、白芍、甘草)+手關(guān)節(jié)操+甲氨蝶呤+來氟米特。對照組：予甲氨蝶呤+來氟米特。觀察12周。檢測指標(biāo)：治療前、治療后4周、8周、12周分別記錄指關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(TJC)、指關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(SJC)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及患者對疾病的自我總體評分(GH)、疾病活動度評估(DAS 28評分)。結(jié)果：①治療前兩組比較，均P>0.05，無顯著差異，具有可比性；②治療組在治療后4周、8周、12周分別與治療前比較，均P<0.05，均有顯著性差異；對照組ESR、CRP在治療后4周與治療前比較，P>0.05，無顯著差異，在治療后8周、12周與治療前分別比較，P<0.05，具有顯著性差異，說明在改善炎性指標(biāo)方面，治療組優(yōu)于對照組；對照組TJC、SJC、DAS28治療后4周、8周、12周與治療前分別比較，P<0.05，均有顯著性差異；③炎性指標(biāo)ESR、CRP分別在治療后4周、8周、12周進(jìn)行兩組間比較，P<0.05，兩組間均有差異；DAS28、GH在治療后12周兩組間比較有差異，P<0.05。TJC、SJC在治療后4周、8周、12周進(jìn)行兩組間比較，均P>0.05，兩組間無差異；④不良反應(yīng)統(tǒng)計學(xué)無差異。結(jié)論：雷公藤合劑聯(lián)合手關(guān)節(jié)操治療濕熱痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在改善炎性指標(biāo)方面起效快，改善程度優(yōu)于對照組；治療12周后患者對疾病的自我總體評分優(yōu)于對照組，滿意度高；DAS28亦提示在治療后12周治療組優(yōu)于對照組。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 雷公藤合劑 手關(guān)節(jié)操 甲氨蝶呤 來氟米特

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種病因不明的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為對稱性、慢性進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱等，造成關(guān)節(jié)軟骨、骨和關(guān)節(jié)囊破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)痹證范疇，我院風(fēng)濕免疫科采用傳統(tǒng)免疫抑制劑基礎(chǔ)上應(yīng)用雷公藤合劑配合手關(guān)節(jié)操治療活動期RA患者，取得較好療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1研究對象所選病例共60例均為福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院風(fēng)濕科門診和病房2010年7月～2013年7月的病例。入選病例均符合本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)。按疾病活動度分層隨機(jī)對照將合格受試者60例以1∶1的比例平均分配到治療組30例，對照組30例。其中性別組成：治療組男6例，女24例，對照組男8例，女22例；平均年齡：治療組45.07±20.32歲，對照組45.10±20.21歲；病程治療組25.80±21.39個月，對照組26.50±22.46個月。治療前兩組的性別、年齡、病程三個方面比較，均無顯著差異，具有可比性(P>0.05)。見表1。

表1 治療前一般情況比較(例)

注：兩組患者基線資料比較，P>0.05

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則》[1]制定：符合活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(美國風(fēng)濕病協(xié)會1987診斷標(biāo)準(zhǔn))：①晨僵至少1小時(>6周)；②3個或3個以上的關(guān)節(jié)腫(>6周)；③腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫(>6周)；④對稱性關(guān)節(jié)炎(>6周)；⑤皮下結(jié)節(jié)；⑥手X線改變；⑦類風(fēng)濕因子陽性。有上述七項中四項者即可診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。活動期標(biāo)準(zhǔn)：參照1988年全國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會風(fēng)濕類疾病專業(yè)委員會制訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動期標(biāo)準(zhǔn)制定。①休息時關(guān)節(jié)痛超過4～5個以上關(guān)節(jié)；②晨僵持續(xù)1小時以上；③5個以上關(guān)節(jié)腫脹；④關(guān)節(jié)壓痛數(shù)超過5個以上；⑤血沉(魏氏法)>25mm/h(男)或>30mm/h(女)。具備以上之4項或4項以上可判斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎處于活動期。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在18～65歲之間，性別不限；③同意簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則》制定：①不符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②長期使用激素或非甾體抗炎藥治療，且不能停用者；③晚期嚴(yán)重畸形、殘廢、喪失勞動能力者；④合并心血管、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；⑤重疊其它風(fēng)濕病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合癥、嚴(yán)重的膝骨關(guān)節(jié)炎等；⑥妊娠、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女、精神病患者、男性未育者等；⑦有藥物過敏史、過敏體質(zhì)者；⑧懷疑或確有酒精、藥物濫用病史，或者根據(jù)研究者的判斷，具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變或情況，如工作環(huán)境經(jīng)常變動、生活環(huán)境不穩(wěn)定等易造成失訪的情況，認(rèn)為不宜進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)者。

1.5治療方法

1.5.1 對照組 西藥按2008年ACR藥物治療原則：甲氨蝶呤(上海醫(yī)藥有限公司信誼制藥總廠，規(guī)格2.5mg/片)：從7.5mg開始，每周1次，1周后加量至10mg，連服12周。來氟米特(福建九天生物藥業(yè)有限公司廠，規(guī)格10mg/片)：10mg，每天1次，睡前口服，連服12周?；颊呷绯霈F(xiàn)疼痛較劇，局部受累關(guān)節(jié)紅腫明顯等炎癥活動期癥狀時，短期(1周內(nèi))選用NSAIDS或腎上腺皮質(zhì)激素，如口服扶他林、強(qiáng)的松。

1.5.2 治療組 在對照組治療方案基礎(chǔ)上，選用中藥：雷公藤15g，白芍15g，甘草6g，并配合關(guān)節(jié)操治療。雷公藤先煎60min后，再與其他藥物同煎30min，取汁，藥渣再煮30min，前后兩次藥汁相兌，每天1劑，早晚溫服，連服12周。

關(guān)節(jié)操具體步驟：①動作一：上下擺手(雙臂平放在桌面上，手掌向下)。第一步：以腕關(guān)節(jié)為支點(diǎn)，手向上抬起，姿勢類似向別人打招呼，盡量做到擺動的最大幅度；第二步：以腕關(guān)節(jié)為支點(diǎn)，手逐漸放下，并低于腕關(guān)節(jié)平面，前臂有向前牽拉的感覺；第三步：保持6秒鐘放松。②動作二：左右擺手(肘關(guān)節(jié)支撐在桌面上，手背面對自己)。第一步：以腕關(guān)節(jié)為支點(diǎn)，手向小指方向歪；第二步：以腕關(guān)節(jié)為支點(diǎn)，手向大拇指方向倒，姿勢如同搖手。③動作三：逐一對指。第一步：用示指接觸大拇指；第二步：用中指接觸大拇指；第三步：用中無名指接觸大拇指；第四步：用小指接觸大拇指。④動作四：握拳平展。第一步：五指屈曲，握成拳頭狀；第二步：五指放開，盡量伸直。每天清晨做1次，連續(xù)做12周后觀察療效。

1.6觀察內(nèi)容治療前兩組分別記錄關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、腫脹數(shù)，查ESR、CRP，患者對疾病活動性評價(GH)，從而進(jìn)行DAS 28評分；在治療后四周、八周、十二周分別進(jìn)行兩組的DAS28評分，查血沉、CRP，并記錄不良反應(yīng)的例數(shù)；十二周療程結(jié)束后分別與各自治療前比較，并進(jìn)行兩組間的比較，比較兩組療效差異。每4周復(fù)查心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能。

1.7療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 疾病活動度標(biāo)準(zhǔn) 參照2008年ACR DAS 28的臨床意義[2]制定。疾病緩解：DAS 28<2.4；低度活動：DAS 28≤3.2；中度活動：3.25.1。

1.7.2 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 參照DAS 28改善的國際標(biāo)準(zhǔn)擬定[2]。顯效：DAS 28降低1.2以上；有效：DAS 28降低在0.6和1.2之間；無效：DAS 28降低在0.6以下或DAS 28仍然在5.1以上。

2 結(jié)果

2．1關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及腫脹數(shù)①治療前兩組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及腫脹數(shù)比較，P>0.05，差異無顯著性意義。②兩組在治療后4周、8周、12周分別與治療前比較，P<0.05，差異無顯著性意義。③在治療后4周、8周、12周進(jìn)行兩組間比較，均P>0.05，兩組間無差異。見表2。

表2 治療前后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及腫脹數(shù)比較

注：與本組治療前比較，▲P<0.05

2.2 ESR、CRP ①治療前兩組ESR、CRP指標(biāo)比較，P>0.05，無顯著差異。②治療組在治療后4周、8周、12周分別與治療前比較，均P<0.05，均有顯著性差異；對照組ESR、CRP在治療后4周與治療前比較，P>0.05，無顯著差異；③在治療后8周、12周與治療前分別比較，P<0.05，有統(tǒng)計學(xué)意義，說明在改善炎性指標(biāo)方面，治療組較對照組起效快。④治療后兩組比較：在治療后4周、8周、12周，治療組均優(yōu)于對照組，P<0.05，均有顯著性差異。見表3。

表3 治療前后兩組主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，▲P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

2.3患者對疾病的自我總體評分①治療前兩組患者對疾病的自我總體評分比較，P>0.05，無顯著差異。②兩組在治療后4周、8周、12周分別與治療前比較，均P<0.05，均有顯著性差異；③在治療后4周、8周分別進(jìn)行兩組間比較無差異，P>0.05；而在治療后12周兩組間比較有差異，P<0.05。見表4。

表4 治療前后兩組患者對疾病的自我總體評分(GH)比較

注：與本組治療前比較，▲P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

2.4疾病活動度①兩組在治療后4周、8周、12周分別與治療前比較，均P<0.05，均有顯著性差異；②DAS28在治療后4周、8周分別進(jìn)行兩組間比較無差異，P>0.05；而在治療后12周兩組間比較有差異，P<0.05。見表5。

表5 治療前后疾病活動度比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，▲P<0.05

2.5療效分析兩組病例在治療3個月后，患者臨床癥狀及體征明顯減輕，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯改善，其中治療組與對照組比較，總有效率無明顯差異(P>0.05)。見表6。

表6 兩組臨床療效比較(例·%)

注：與對照組比較，*P>0.05

2.6不良反應(yīng)比較治療組厭食、惡心2例，肝功能異常1例，月經(jīng)色質(zhì)量異常2例；對照組厭食、惡心3例，肝功能異常2例，皮膚瘙癢1例，腎功能損害1例，月經(jīng)色質(zhì)量異常1例。兩組無統(tǒng)計學(xué)差異。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種原因不明的慢性全身性自身免疫性疾病，以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，其特點(diǎn)是關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥，軟骨吸收及骨質(zhì)破壞。RA在我國發(fā)病率約0.32%～0.36%[3]，多見于中年女性，有較高的致殘率，嚴(yán)重危害人們的健康。大多數(shù)RA患者病程遷延，RA頭2～3年的致殘率較高，如不及早合理治療，3年內(nèi)關(guān)節(jié)破壞達(dá)70%。積極、正確的治療可使80%以上的RA患者病情緩解，只有少數(shù)最終致殘。目前在RA的治療上沒有特效藥物和根治的方法。RA屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，對RA的論述最早見于《素問·痹論》篇：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹?！薄端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩唬骸扒屐o則肉腠閉拒，雖有大風(fēng)苛毒，弗之能害?！薄端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸胺虬俨≈?，皆生于風(fēng)寒暑濕燥火。”傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為本病的病因病機(jī)主要為外感六淫和內(nèi)傷因素，同時與體質(zhì)因素、氣候條件、生活環(huán)境等都有密切關(guān)系。近年來我科應(yīng)用證素方法對活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)病因病機(jī)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)福州地區(qū)活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者證型以濕熱痹阻為主，RA活動期炎癥程度以濕熱痹阻證最高[4]，形成原因可歸納為兩個方面：一是機(jī)體直接感受風(fēng)濕熱邪所致。二是機(jī)體感受風(fēng)寒濕邪，日久郁而化熱所致；兩者皆可導(dǎo)致濕熱壅盛，阻滯經(jīng)絡(luò)，流注肢節(jié)，氣血郁滯不通，而見肢體關(guān)節(jié)疼痛，局部紅腫熱痛，痛不可觸，得冷稍舒等癥。本病病程纏綿，經(jīng)久難愈，致使眾醫(yī)家在辨證的基礎(chǔ)上，尋求效佳力專的藥物。根據(jù)中醫(yī)取類比象的原理，藤類藥備受青睞，療效滿意。先賢亦有記載，如《本草便讀》云：“凡藤蔓之屬，皆可通經(jīng)入絡(luò)。蓋藤者纏繞蔓延，猶如網(wǎng)絡(luò)，縱橫交錯，無所不至，其形如絡(luò)脈”。本課題治療以雷公藤合劑為主方，君藥為雷公藤，雷公藤甲素和雷公藤內(nèi)酯酮是中藥雷公藤的主要活性成分，雷公藤具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒等功效，臨床上常用于治療RA活動期具有明顯療效。由于RA活動期的患者關(guān)節(jié)及周圍會有大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞侵潤以及炎癥細(xì)胞因子聚集，致使關(guān)節(jié)紅腫疼痛。研究發(fā)現(xiàn)[5]雷公藤具有抗炎、抑制免疫、改善微循環(huán)和抑制增殖等多種藥理學(xué)作用，對于多種風(fēng)濕性疾病具有治療作用。

南京中醫(yī)藥大學(xué)周學(xué)平教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組對雷公藤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)代藥理學(xué)機(jī)理進(jìn)行了大量的研究，證明雷公藤對人工關(guān)節(jié)炎大鼠模型具有抗炎、抗組織腫脹的功效，其機(jī)理可能與下調(diào)滑膜細(xì)胞炎癥因子和P53基因的表達(dá)，降低滑膜細(xì)胞過度增殖和促進(jìn)過度增殖的滑膜細(xì)胞凋亡有關(guān)[6]。

臣藥白芍性微寒，味苦、酸，具有平肝止痛、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗的功效，其主要有效成分為芍藥苷。研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷具有顯著的抗炎、免疫調(diào)節(jié)和保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等藥理作用，以芍藥苷為代表的白芍總苷(TGP)是白芍主要的活性成分。TGP能對G蛋白-腺苷酸環(huán)化酶-cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和絲裂原活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[7]。

白芍主要是通過發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗炎、鎮(zhèn)痛的綜合作用，達(dá)到治療RA的效果。

甘草是常用的傳統(tǒng)中藥，為豆科植物甘草的根莖及干燥根，其性味甘平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，主要有緩急止痛、調(diào)和藥性的功效。兼具有益氣補(bǔ)中、清熱解毒、祛痰止咳，中醫(yī)理論以其中和之性，具調(diào)和諸藥之功，有著中藥“國老”的美譽(yù)。甘草酸是甘草中最重要的有效成分之一，具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增強(qiáng)免疫功能等作用。同時甘草酸有糖皮質(zhì)激素樣藥理作用。甘草酸具有非特異性免疫調(diào)節(jié)作用，其主要是增強(qiáng)細(xì)胞免疫作用，可選擇性地增強(qiáng)輔助性T淋巴細(xì)胞的增殖能力和活性[8]。

雷公藤合劑組方配伍特點(diǎn)主要表現(xiàn)在：(1)白芍配雷公藤減毒增效，補(bǔ)瀉并施：雷公藤對機(jī)體多個器官和系統(tǒng)均有顯著的毒副作用，胃腸道反應(yīng)最為常見，少數(shù)患者出現(xiàn)急性肝損傷，轉(zhuǎn)氨酶升高，腎功能損害等等。白芍“酸入味，養(yǎng)肝柔肝”。對多種實(shí)驗(yàn)性肝損傷具有明顯的保護(hù)作用，能減輕肝細(xì)胞損害。白芍歸肝、脾二經(jīng)，有柔肝止痛之功，故常用于四肢拘攣疼痛。(2)甘草解毒減毒：《千金方》記載“甘草能解百毒”，如藥物中毒、動物毒素中毒、細(xì)胞毒素中毒及機(jī)體代謝產(chǎn)物中毒等，研究[9]發(fā)現(xiàn)，其解毒藥理作用為：①甘草酸能與有毒物質(zhì)結(jié)合，把它轉(zhuǎn)化為無毒性的物質(zhì)或毒性較小，達(dá)到解毒的功能。②甘草甜素可以吸附毒物以解毒。③甘草甜素和水解后生成的葡萄糖醛酸，兩者均具有保肝解毒和誘導(dǎo)藥酶加工處理毒物之功能。葡萄糖醛酸可與體內(nèi)一些有毒物質(zhì)結(jié)合變成無毒的化合物排出體外，而起到保肝解毒作用。

目前，對于炎癥因子(IL-1β、TNF-α和IL-6)及介質(zhì)在RA的發(fā)病機(jī)理中的作用越來越被了解。RA活動期的病人關(guān)節(jié)及周圍會有大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞侵潤以及炎癥細(xì)胞因子聚集[10]。關(guān)節(jié)局部腫脹、疼痛、屈伸不利均與炎癥介質(zhì)的大量聚集有關(guān)[11]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)雷公藤合劑對II型膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠血清的炎癥因子水平有明顯抑制作用，這可能是本組方抗RA的作用機(jī)理之一。

手關(guān)節(jié)操專門是圍繞手關(guān)節(jié)做運(yùn)動，充分的鍛煉了手關(guān)節(jié)韌帶的彈性和協(xié)調(diào)性使手關(guān)節(jié)獲得更大的生理活動幅度。關(guān)節(jié)操屬于手關(guān)節(jié)拉伸運(yùn)動(有屈、展、開、轉(zhuǎn)等動作)，牽拉手關(guān)節(jié)肌肉和韌帶能夠加強(qiáng)關(guān)節(jié)的微循環(huán)，使關(guān)節(jié)中積壓穢物排出，恢復(fù)關(guān)節(jié)滑液，有利于關(guān)節(jié)運(yùn)動，增加關(guān)節(jié)活動幅度。通過局部的手關(guān)節(jié)的活動刺激了手關(guān)節(jié)周圍的毛細(xì)血管網(wǎng)，促進(jìn)了血液循環(huán)達(dá)到松解粘連的目的。該操適用于RA人群的手關(guān)節(jié)鍛煉。關(guān)節(jié)功能是否正常，對于RA患者康復(fù)具有十分重要的意義。

綜上所述：雷公藤合劑配合手關(guān)節(jié)操的治療組較對照組在改善炎性指標(biāo)方面起效早，改善程度優(yōu)于對照組，總療程結(jié)束后疾病活動指標(biāo)DAS28及病人對治療的自身評價(GH)治療組明顯低于對照組，病人滿意度好。同時通過關(guān)節(jié)操鍛煉能有效提高關(guān)節(jié)的柔軟性及關(guān)節(jié)周圍肌肉力量，對解除肌肉緊張、促進(jìn)疲勞恢復(fù)、損傷的康復(fù)均有很好的效果。雷公藤合劑具有減毒增效作用，值得進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以研究推廣。

從本課題研究中發(fā)現(xiàn)，對于活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，聯(lián)合雷公藤合劑與手關(guān)節(jié)操的治療有明顯療效，由于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病地域廣，全國各地均能發(fā)病，藤類藥在治療RA中具有療效好、價格低廉等特點(diǎn)，但部分藤類藥還具有生殖毒性等副作用，如何更好的選擇和利用藤類藥物治療RA值得進(jìn)一步研究和探討。

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福建省教育廳B類課題(No.JB10082)

趙鐘文，男，副主任醫(yī)師，副教授、碩士生導(dǎo)師。主要從事中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕病的臨床和研究工作。

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(350003)；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院東二環(huán)分院內(nèi)科(350000)