高詠梅，劉云峰(.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 張家口 075000;.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院急診科，河北 張家口 075000)

·論著·

前列地爾脂微球注射液對(duì)肝硬化腹腔積液患者血流動(dòng)力學(xué)的影響及臨床療效觀察

高詠梅1，劉云峰2
(1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 張家口 075000;2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院急診科，河北 張家口 075000)

目的觀察前列地爾脂微球注射液治療肝硬化合并腹水的療效及治療前后門(mén)靜脈脾靜脈血流動(dòng)力學(xué)、腎功能、白蛋白的改變。方法選取肝硬化腹腔積液患者100例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各50例。對(duì)照組采用傳統(tǒng)的綜合治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用前列地爾脂微球注射液10μg靜脈滴注，1次/d，療程為21d。觀察2組治療前后白蛋白、腎功能、24h尿量、B型超聲腹腔積液定量、門(mén)靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、門(mén)靜脈平均血流速度、脾靜脈平均血流速度、門(mén)靜脈血流量、脾靜脈血流量。結(jié)果治療組的腎功能及腹腔積液較對(duì)照組明顯改善(P<0.05)，白蛋白較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)，臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療組治療后門(mén)靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑較對(duì)照組明顯縮小(P<0.05)，門(mén)靜脈平均血流速度、脾靜脈平均血流速度較對(duì)照組明顯加快(P<0.05)。治療組與對(duì)照組治療前后門(mén)靜脈血流量、脾靜脈血流量均無(wú)明顯變化(P>0.05)。結(jié)論前列地爾脂微球注射液可通過(guò)降低肝臟血流阻力而降低肝硬化門(mén)脈高壓，但不影響門(mén)靜脈血流量，可提高血漿白蛋白濃度及改善腎功能，從而使尿量明顯增加，腹腔積液明顯消退。

肝硬化；腹水；前列地爾；血流動(dòng)力學(xué)

肝硬化是一種以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為特征的慢性肝病，進(jìn)入失代償期后可出現(xiàn)肝功能減退及門(mén)靜脈高壓的臨床表現(xiàn)。門(mén)靜脈高壓癥是一組臨床綜合征，以門(mén)靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)異常變化為特點(diǎn)，門(mén)靜脈血流量和血流速度會(huì)發(fā)生明顯改變，繼而可引起脾臟功能亢進(jìn)、上消化道出血和腹腔積液等。腹腔積液不僅嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，且反復(fù)發(fā)生的腹腔積液、頑固性腹腔積液或合并肝腎綜合征的腹腔積液采用傳統(tǒng)的綜合治療，效果不佳，預(yù)后極差。近年來(lái)，隨著對(duì)肝硬化腹腔積液研究的不斷深入，對(duì)其治療提出許多新的方法和途徑[1]。本研究根據(jù)前列地爾脂微球注射液的藥理作用，對(duì)50例肝硬化門(mén)靜脈高壓患者在綜合治療的基礎(chǔ)上加用前列地爾脂微球注射液，對(duì)其臨床作用進(jìn)行初步評(píng)估，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2012年1—12月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科及肝病科收治的肝硬化腹腔積液患者共100例，均符合美國(guó)肝病學(xué)會(huì)關(guān)于肝硬化腹腔積液臨床診療指南。其中男性55例，女性45例；年齡33～69歲，平均(50.33±11.02)歲；肝炎后肝硬化51例，酒精性肝硬化39例，原發(fā)性膽汁性肝硬化6例，原因不明者4例；平均病程(8.63±4.22)年；肝功能分級(jí)按Child-Pugh分級(jí)評(píng)定，肝功能Child-Pugh A級(jí)60例，B級(jí)35例，C級(jí)5例。除外合并有肝癌和低血壓、門(mén)靜脈血栓或癌栓、近期大量放腹腔積液、腹腔內(nèi)感染、4周內(nèi)有消化道出血及輸血史者，伴有心、肺、腎、腦血管等重要器官疾病者，近期使用過(guò)垂體后葉素、生長(zhǎng)抑素、心得安等血管活性藥物者。隨機(jī)分為2組各50例。2組患者性別、年齡等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法：對(duì)照組給予一般治療(注意休息、控制水鈉攝入量、糾正電解質(zhì)紊亂，間斷輸白蛋白或新鮮血漿)，保肝治療(肝水解肽100mg/次靜脈滴注，1次/d)，根據(jù)尿量適當(dāng)使用利尿劑(速尿+安體舒通)。治療組在以上治療基礎(chǔ)上加用前列地爾脂微球注射液10μg+5%葡萄糖液100mL，靜脈輸入，20滴/min，1次/d，療程為21d。觀察期間不給予對(duì)門(mén)靜脈血流動(dòng)力學(xué)有影響的其他藥物。

1.3 觀察指標(biāo)：應(yīng)用日本產(chǎn)阿洛卡3500彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3.5～5Hz。分別于治療前及治療后3周，患者空腹8～12h后由同一超聲專業(yè)醫(yī)師檢查腹腔積液量的變化(觀察膀胱直腸凹中的液性暗區(qū)的厚度變化)、門(mén)靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、門(mén)靜脈平均血流速度、脾靜脈平均血流速度。并計(jì)算出門(mén)靜脈和脾靜脈血流量。計(jì)算公式Q=πR2×V×60，Q為血流量，R為靜脈半徑(D/2)，V為平均血流速度。監(jiān)測(cè)治療前后腹圍、24h尿量、白蛋白、腎功能的變化。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)療程結(jié)束24h尿量及腹腔積液量變化判定療效。①顯效，24h尿量≥1 000mL，B超檢測(cè)示腹腔積液消失或少量。②有效，24h尿量600～1 000mL，B超檢測(cè)膀胱直腸凹液性暗區(qū)厚度減少50%左右。③無(wú)效，24h尿量≤600mL，B超檢測(cè)示腹腔積液量不減少或增多。顯效例數(shù)與有效例數(shù)合計(jì)為總有效例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后腹腔積液及尿量改變：2組患者治療后24h尿量均明顯增多，伴有腹圍明顯縮小，腹腔積液量減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但治療組變化更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

對(duì)照組50例中，顯效4例(8.0%)，有效25例(50.0%)，無(wú)效21例(42.0%)，總有效29例(58.0%)；治療組50例中，顯效19例(38.0%)，有效30例(60.0%)，無(wú)效1例(2.0%)，總有效49例(98.0%)；治療組腹腔積液消退總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.310，P<0.05)。

2.2 2組治療前后白蛋白及腎功能變化：2組治療后白蛋白均顯著提高，肌酐、尿素氮均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但治療組上述指標(biāo)變化更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 2組治療前后門(mén)靜脈、脾靜脈血流動(dòng)力學(xué)的變化：與治療前比較，治療組治療后門(mén)靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑縮小(P<0.05)，門(mén)靜脈平均血流速度、脾靜脈平均血流速度加快(P<0.05)，門(mén)靜脈血流量、脾靜脈血流量無(wú)明顯變化。與治療前比較，對(duì)照組治療后各項(xiàng)指標(biāo)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3，4。

2.4 藥物不良反應(yīng)觀察：治療組在使用前列地爾脂微球注射液的過(guò)程中4例患者出現(xiàn)輸注部位血管疼痛、發(fā)紅的不良反應(yīng)，但減慢滴注速度后，癥狀即可緩解或消失。

組別腹圍(cm)治療前治療后tP24h尿量(mL)治療前治療后tP腹腔積液量(cm)治療前治療后tP對(duì)照組109．2±18．6103．1±7．82．139<0．05695．0±55．01095．0±131．019．908<0．057．8±0．45．1±0．338．184<0．05治療組107．6±14．896．9±8．94．381<0．05692．0±86．01593．0±156．038．584<0．058．0±0．42．4±0．196．039<0．05t0．4763．7051．74917．8272．50060．374P>0．05<0．05>0．05<0．05>0．05<0．05

組別肌酐(μmol/L)治療前治療后tP尿素氮(mmol/L)治療前治療后tP白蛋白(g/L)治療前治療后tP對(duì)照組189．81±25．62108．73±15．6419．100<0．0511．79±1．608．51±0．9212．566<0．0525．77±3．4831．29±4．406．958<0．05治療組183．65±23．6677．57±10．289．077<0．0512．13±1．747．15±3．868．317<0．0525．81±1．6235．33±4．1415．142<0．05t1．24911．7761．0172．4260．0744．729P>0．05<0．05>0．05<0．05>0．05<0．05

組別門(mén)靜脈內(nèi)徑(mm)治療前治療后tP門(mén)靜脈平均血流速度(cm/s)治療前治療后tP門(mén)靜脈血流量(mL/min)治療前治療后tP對(duì)照組15．50±0．1015．40±0．111．757>0．0513．70±2．9013．54±3．220．261>0．05879．67±156．99839．86±162．761．245>0．05治療組15．80±0．4112．47±0．3444．208<0．0513．77±3．2117．73±3．376．017<0．05877．00±173．83832．40±178．181．267>0．05t1．02757．9770．1446．3570．0810．219P>0．05<0．05>0．05<0．05>0．05>0．05

組別脾靜脈內(nèi)徑(mm)治療前治療后tP脾靜脈平均血流速度(cm/s)治療前治療后tP脾靜脈血流量(mL/min)治療前治療后tP對(duì)照組11．30±0．1411．11±0．151．548>0．0513．54±3．2213．68±3．121．798>0．05865．76±191．78827．34±99．341．258>0．05治療組11．15±0．639．55±0．5413．635<0．0513．97±2．4617．03±2．995．588<0．05867．65±175．88823．86±179．341．233>0．05t1．64419．6820．7505．4820．0510．121P>0．05<0．05>0．05<0．05>0．05>0．05

3 討 論

肝硬化發(fā)展到一定的階段隨著肝臟功能的逐漸下降，肝臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，進(jìn)而進(jìn)一步加重肝功能的損傷，后期出現(xiàn)一系列不同程度的門(mén)靜脈高壓和肝功能障礙的臨床表現(xiàn)，常合并上消化道出血、腹腔積液、肝腎綜合征、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，肝性腦病等致命的并發(fā)癥。腹腔積液是失代償期肝硬化最突出的表現(xiàn)，且肝硬化腹腔積液到了終末階段出現(xiàn)不同程度的利尿劑抵抗，使得腹腔積液難以消除，成為難治性腹腔積液，以嚴(yán)重肝功能障礙及肝腎綜合征為明顯標(biāo)志，病死率高，此時(shí)僅靠限制鈉水?dāng)z入、利尿、提高膠體滲透壓等措施往往難以奏效，因此人們?cè)絹?lái)越清楚地認(rèn)識(shí)到通過(guò)藥物改善肝臟血流動(dòng)力學(xué)從而減少其并發(fā)癥，降低病死率的重要性和必要性[2-3]。理想的藥物是既能有效地降低門(mén)靜脈阻力，又可維持肝臟的有效血流灌注以改善已受累肝臟的功能，藥物的擴(kuò)血管作用應(yīng)局限于肝臟，而避免全身內(nèi)臟血管擴(kuò)張，并能減少肝纖維化。從理論上講，前列地爾通過(guò)靶向給藥的途徑具有以上理想藥物的特點(diǎn)，能夠減少或避免不良反應(yīng)。本研究采用前列地爾脂微球注射液治療肝硬化腹腔積液，取得了良好的效果。

肝硬化時(shí)肝臟的血流動(dòng)力學(xué)變化相當(dāng)復(fù)雜，包括2種學(xué)說(shuō)，后向血流學(xué)說(shuō)和前向血流學(xué)說(shuō)[4]。后向血流學(xué)說(shuō)是始動(dòng)因素，即門(mén)靜脈高壓癥是由于門(mén)靜脈阻力的增加和門(mén)靜脈輸出道的阻塞引起門(mén)靜脈系統(tǒng)被動(dòng)性的充血，隨著肝硬化患者病情的進(jìn)展，肝臟的功能逐漸下降，門(mén)靜脈和脾靜脈內(nèi)徑逐漸增大，且肝硬化患者門(mén)靜脈及脾靜脈血流的速度隨著Child-Pugh積分的增加而逐漸減慢，因此門(mén)靜脈及脾靜脈的內(nèi)徑和血流速度是反應(yīng)和提示門(mén)脈高壓的敏感指標(biāo)，具有重要診斷意義[5]。前向血流學(xué)說(shuō)認(rèn)為舒血管物質(zhì)參與介導(dǎo)內(nèi)臟血管擴(kuò)張，形成高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，最終引起門(mén)脈主動(dòng)性瘀血，門(mén)脈系統(tǒng)血流量增加，從而加重和維持門(mén)靜脈高壓?，F(xiàn)階段門(mén)靜脈壓力只能通過(guò)有創(chuàng)方法獲得，而彩色多普勒超聲具有無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)，能夠清晰地監(jiān)測(cè)門(mén)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)徑、靜脈阻力以及血流速度，并且亦能對(duì)門(mén)靜脈側(cè)支循環(huán)狀態(tài)、肝脾動(dòng)脈血管指數(shù)進(jìn)行觀察檢測(cè)，從而間接估計(jì)門(mén)靜脈壓力及血流量[6-7]。

前列腺素是廣泛存在于體內(nèi)的生理活性物質(zhì)，具有明顯的血管擴(kuò)張作用。前列地爾脂微球注射液是以脂微球?yàn)樗幬镙d體的靜脈注射用前列地爾(前列腺素E1)制劑，由于脂微球的包裹，使前列地爾不易失活且具有易于分布到受損血管部位的靶向特性，可靶向改善微循環(huán)，有效保護(hù)細(xì)胞和臟器，并且具有持續(xù)性和高效性及高度的用藥安全性[8]。

本研究結(jié)果表明，治療組用前列地爾脂微球注射液21d后與對(duì)照組比較，門(mén)靜脈、脾靜脈管徑明顯縮小，平均血流速度明顯加快，但血流量無(wú)明顯變化，而且在血漿白蛋白濃度提高方面優(yōu)于對(duì)照組。表明前列地爾脂微球注射液主要作用于后向血流學(xué)說(shuō)機(jī)制，從而降低門(mén)脈壓力，但其并不改變門(mén)靜脈血流量，不會(huì)因?qū)е赂闻K血流量降低而加重肝臟損傷，從而有效保證了肝功能的恢復(fù)及白蛋白的合成，提高了血漿膠體滲透壓，從根本上抑制了腹腔積液產(chǎn)生的始動(dòng)因素。作用機(jī)制可能是：①前列腺素靶向聚集于肝臟，作用于肝臟的微血管及門(mén)靜脈上的前列腺素E1受體，從而舒張肝臟微血管及門(mén)靜脈，降低門(mén)脈壓力；②因前列地爾脂微球注射液的靶向作用，而對(duì)全身血流動(dòng)力學(xué)未產(chǎn)生明顯的不良影響，所以不會(huì)顯著降低動(dòng)脈壓力及全身血管抵抗性，激活內(nèi)源性血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致血漿容量增加，鈉水潴留，腹腔積液增加。本研究還發(fā)現(xiàn)加用前列地爾脂微球注射液，在增加平均24h尿量、改善腎功能方面也優(yōu)于對(duì)照組。機(jī)制可能是靶向舒張腎臟血管，降低腎血管的阻力，增加腎血流量，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)，使腎小球率過(guò)濾增加，從而增加尿量，促進(jìn)腹腔積液的吸收及防止腹腔積液形成。

綜上所述，前列地爾作為肝硬化腹腔積液患者的輔助治療，一方面通過(guò)靶向作用，改善肝臟腎臟血流動(dòng)力學(xué)，降低門(mén)靜脈壓力及腎血管阻力，另一方面不影響門(mén)靜脈血流量，從而有效保證了肝功能的恢復(fù)及白蛋白的合成，促進(jìn)腹腔積液消退，縮短療程，抑制病情進(jìn)展，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得推廣。但因其為靜脈用藥，不適合長(zhǎng)期使用，且停藥后長(zhǎng)期療效還在跟蹤研究，故其確切療效仍有待于在臨床上繼續(xù)觀察和進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：劉斯靜)

2014-04-25；

2014-06-06

高詠梅(1978-)，女，河北張家口人，河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事消化內(nèi)科疾病診治研究。

R575.2

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1007-3205(2014)12-1425-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.12.022