江麗琴　周靜　黃偉政

[摘要] 目的 探討Livin、Beclin1在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系。方法 選取于我院及吉林大學(xué)附屬醫(yī)院診治的65例卵巢上皮性腫瘤患者和正常卵巢組織標(biāo)本蠟塊15例。將切除的卵巢組織以免疫組化法檢測Livin及Beclin1蛋白表達(dá)情況，分析與卵巢癌組織分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期的關(guān)系。結(jié)果 Livin在正常卵巢組織幾乎不表達(dá)（6.7%）、在卵巢癌組織中表達(dá)最高（68.6%）；Beclin1在正常卵巢組織表達(dá)最高（93.3%），在卵巢癌組織中表達(dá)最低（37.1%）。卵巢癌組織分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期與Livin與Beclin1表達(dá)程度相關(guān)（P< 0.05）。 結(jié)論 Livin、Beclin1在上皮性卵巢癌中的表達(dá)與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用，可成為卵巢癌治療的新靶點。

[關(guān)鍵詞] 上皮性卵巢癌；Livin；Beclin1；免疫組化

[中圖分類號] R737.31 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）23-0135-03

[Abstract] Objective To explore the expression of Livin and Beclin1 in epithelial ovarian cancer and their relations with tumor invasion and metastasis. Methods A total of 65 patients with epithelial ovarian cancer who were admitted and treated in our hospital and Jilin University Affiliated Hospital， plus 15 blocks of normal ovarian tissue samples were selected. Excised ovarian tissues were tested via immunohistochemistry to test the protein expression of Livin and Beclin1， and their relations with tissue differentiation of ovarian cancer， lymphatic metastasis and clinical staging were analyzed. Results Positive rate of expression of Livin， rare expression in normal ovarian tissues （6.7%）， and the highest expression rate in tissues of ovarian cancer （68.6%）； Positive rate of expression of Beclin1， the highest expression rate in normal ovarian tissues （93.3%） and the lowest in tissues of ovarian cancer （37.1%）. Tissue differentiation of ovarian cancer， lymphatic metastasis and clinical staging were interrelated with the expression degree of Livin and Beclin1 （P<0.05）. Conclusion Expression of Livin and Beclin1 in epithelial ovarian cancer and tumor invasion and metastasis plays an important role and may become a new target in the treatment of ovarian cancer.

[Key words] Epithelial ovarian cancer； Livin； Beclin1； Immunohistochemistry

卵巢癌作為女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，死亡率最高，5年生存率不足30%。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中細(xì)胞凋亡受阻是主要機制，可使化療效果大打折扣。Livin基因?qū)儆诘蛲鲆种频鞍准易?，可抑制?xì)胞凋亡，與多種腫瘤的惡性程度與預(yù)后有關(guān)[1]。Beclin1基因可控制自噬活動，抑制腫瘤的生長，其機制為提高細(xì)胞自噬活性，多數(shù)腫瘤患者中可見Beclin1表達(dá)下調(diào)或缺失。本研究為探討Livin及Beclin1基因蛋白與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的相關(guān)關(guān)系，檢測其在卵巢癌組織中的表達(dá)情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2000年～2010年于本院及吉林大學(xué)附屬醫(yī)院診治的原發(fā)性卵巢上皮性腫瘤標(biāo)本65例，術(shù)前無化療或放療史，術(shù)后組織病理確診。年齡26～72歲，平均（46.3±12.7）歲。15例良性卵巢腫瘤，15例交界性卵巢腫瘤，35例卵巢癌。按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（ FIGO，1985） 卵巢癌分期： Ⅰ期 7例，Ⅱ期 11例，Ⅲ期 13例，Ⅳ期 4例；13例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，22例無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。15例正常卵巢組織來自卵巢活檢病例，經(jīng)病理證實無異常。

1.2 實驗方法

免疫組織化學(xué)染色用品：SP檢測試劑盒、DAB顯色液、兔抗人Beclin1多克隆抗體（由福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司）、兔抗人Livin 多克隆抗體。已知陽性切片為陽性對照，PBS緩沖液代替一抗為陰性對照。具體步驟參考說明書進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

于400倍光鏡下選取5個視野，對細(xì)胞漿內(nèi)可見棕黃色顆粒的細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記。隨機選取5個高倍視野或記數(shù)500個細(xì)胞（盡量多次計算求平均值），細(xì)胞核或細(xì)胞漿為無色、淡黃色、棕黃色、棕褐色依次為0～3分[2]。陽性細(xì)胞所占比例：無為0分，≤10%為1分，10%～50%為2分，50%～75%為3分，75%～100%為4分[3]。統(tǒng)計Livin和Beclin1陽性患者分化程度、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。endprint

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理結(jié)果，計數(shù)資料用χ2檢驗，采用Spearman 等級相關(guān)分析Livin、Beclin1之間的相關(guān)性，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各類卵巢組織中Livin、Beclin1表達(dá)結(jié)果

Livin 的表達(dá)陽性率：在正常卵巢組織幾乎不表達(dá)（6.7%），在卵巢癌組織中表達(dá)最高（68.6%）；Beclin1的表達(dá)陽性率：在正常卵巢組織表達(dá)最高（93.3%），在卵巢癌組織中表達(dá)最低（37.1%）。見表1。

3 討論

卵巢惡性腫瘤的診斷和治療都是一大難題。細(xì)胞凋亡和增殖的平衡是生物個體正常生長發(fā)育的基礎(chǔ)，平衡的破壞為疾病尤其是腫瘤的發(fā)生、發(fā)展提供了必要的平臺，細(xì)胞增殖過度和細(xì)胞凋亡受阻是卵巢癌形成過程中的重要機制。Livin可發(fā)現(xiàn)于胚胎組織中，存在和表達(dá)于胎兒發(fā)育過程中，在正常人體終末組織一般不出現(xiàn)。Livin細(xì)胞定位的研究仍在繼續(xù)，需要進(jìn)一步證實其準(zhǔn)確的定位。多種腫瘤研究表明，大多數(shù)腫瘤組織可出現(xiàn)Livin表達(dá)[4，5]，提示Livin的過表達(dá)對腫瘤細(xì)胞持續(xù)生長具有相關(guān)性。自噬（autophagy）性細(xì)胞死亡非細(xì)胞凋亡、壞死。腫瘤早期，自噬性抑制腫瘤發(fā)生，若自噬性下降將使得癌癥發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)自噬活性程度同腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系緊密。Livin蛋白表達(dá)上調(diào)可能在促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞異常增殖和惡性轉(zhuǎn)化中起重要作用，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，因而成為研究熱點。Beclin1基因參與自噬調(diào)控，是雙等位抑癌基因，缺失可導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)化為惡性。多種人類惡性腫瘤中存在Beclin1表達(dá)的下調(diào)或缺失[7，8]，可以認(rèn)為Beclin1是新型的腫瘤抑制基因。自噬主要作用機制為：調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)過氧化物濃度，調(diào)整蛋白代謝、維護(hù)內(nèi)環(huán)境、避免腫瘤產(chǎn)生；若自噬功能下降，會出現(xiàn)氧化應(yīng)激，增加致瘤性突變的積累[9]。自噬現(xiàn)象在真核細(xì)胞正常生理病理中均存在，發(fā)揮雙重作用，細(xì)胞周圍環(huán)境改變時，影響不同[10]。因此，抑制腫瘤的生長可運用提高細(xì)胞自噬活性進(jìn)行研究。

本研究表明，Livin在正常卵巢組織幾乎不表達(dá)（6.7%），在卵巢癌組織中表達(dá)最高（68.6%）；Beclin1在正常卵巢組織表達(dá)最高（93.3%），在卵巢癌組織中表達(dá)最低（37.1%）。Livin、Beclin1與FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織分化有關(guān)（P<0.05）。卵巢癌組織中Livin、Beclin1兩者的表達(dá)不存在顯著相關(guān)性。表明Livin的表達(dá)與癌癥密切相關(guān)，對腫瘤細(xì)胞持續(xù)生長有一定作用，與臨床其他同主題研究結(jié)果一致。同時，有研究也表明[6]Livin在卵巢癌發(fā)生、演化、浸潤和轉(zhuǎn)移中的作用也不容忽視。以上各點均可用于治療卵巢癌，Livin很可能作為卵巢癌治療高效分子靶點。Livin、Beclin1在卵巢癌組織中的表達(dá)無明顯相關(guān)性?？赡芘c樣本量較少或者研究水平、研究設(shè)備等有關(guān)系，需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，Livin在卵巢癌發(fā)生、演化、浸潤以及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用；Beclin1蛋白表達(dá)下降提示自噬活性下降，與卵巢癌的出現(xiàn)、發(fā)展密切相關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Anna CH，L ida M，Sills RC，et al. Expression of potentialbeta-catenin targets，cyclin D1，C-jun，C-Myc，E-cadherin，and EGFR in chemically induced hepatocellar ne2op lasms from B6C3F1 mice[J]. Toxico1 App l Pharmacol，2013，190（2）：1352145

[2] Crook NE，Clem RJ，Miller LK. An apoptosis inhibiting baculovirus gene with a zinc finger-like motif[J]. J Viro1，2013，67（4）：2168-2174.

[3] Lin JH，Deng G，Huang Q，et al. KIAP，a novel member of the inhibitor of apoptosis protein family[J]. Biochem Biophys Res Connntm，2013，279（3）：820-831.

[4] 劉文博，孔紅霞. Livin、Smac和Ki67在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及意義[J]. 中國婦幼保健，2011，26（12）：1875-1878.

[5] Yagihashi A，Asanuma K，Nakamura M，et al. Detection of anti-Survivin antibody in gastrointestinal cancer patients[J].Clin Chem，2013，47（9）：1729-1731.

[6] Chmollinger JC，Vonderheide RH，Hoar KM，et al. Melan oma inhibitor of apop tosis p rotein （ML-IAP）is a target for immune-mediated tumor destruction[J]. Lung Cancer，2014，46（5）： 299-304.

[7] Aita VM，Liang XH，Murty VV，et al. Cloning and genomic organization of beclin 1，a candidate tumor suppressor gene on chromosome 17q21[J]. Genomic，2012，59（1）：59-65.

[8] Klionsky DJ，Emr SD. Autophagy as a regulated pathway of cellular degradation[J]. Science，2011，290（1）：1717-1720.

[9] Holm E，Hildebrandt W，Kinscherf R. Low postabsorptive net protein degradation in male cancer patients：lack of sensitivity to regulatory amino acids[J]. Oncol Rep，2014， 17（3）：695-700.

[10] Marino G，Lopez-Otin C.Autophagy： Molecular mechanisms，physiological functions and relevance in human pathology[J]. Cell Mol Life Sci，2012，61（12）：1439-1454.

（收稿日期：2014-05-23）endprint

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理結(jié)果，計數(shù)資料用χ2檢驗，采用Spearman 等級相關(guān)分析Livin、Beclin1之間的相關(guān)性，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各類卵巢組織中Livin、Beclin1表達(dá)結(jié)果

Livin 的表達(dá)陽性率：在正常卵巢組織幾乎不表達(dá)（6.7%），在卵巢癌組織中表達(dá)最高（68.6%）；Beclin1的表達(dá)陽性率：在正常卵巢組織表達(dá)最高（93.3%），在卵巢癌組織中表達(dá)最低（37.1%）。見表1。

3 討論

卵巢惡性腫瘤的診斷和治療都是一大難題。細(xì)胞凋亡和增殖的平衡是生物個體正常生長發(fā)育的基礎(chǔ)，平衡的破壞為疾病尤其是腫瘤的發(fā)生、發(fā)展提供了必要的平臺，細(xì)胞增殖過度和細(xì)胞凋亡受阻是卵巢癌形成過程中的重要機制。Livin可發(fā)現(xiàn)于胚胎組織中，存在和表達(dá)于胎兒發(fā)育過程中，在正常人體終末組織一般不出現(xiàn)。Livin細(xì)胞定位的研究仍在繼續(xù)，需要進(jìn)一步證實其準(zhǔn)確的定位。多種腫瘤研究表明，大多數(shù)腫瘤組織可出現(xiàn)Livin表達(dá)[4，5]，提示Livin的過表達(dá)對腫瘤細(xì)胞持續(xù)生長具有相關(guān)性。自噬（autophagy）性細(xì)胞死亡非細(xì)胞凋亡、壞死。腫瘤早期，自噬性抑制腫瘤發(fā)生，若自噬性下降將使得癌癥發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)自噬活性程度同腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系緊密。Livin蛋白表達(dá)上調(diào)可能在促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞異常增殖和惡性轉(zhuǎn)化中起重要作用，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，因而成為研究熱點。Beclin1基因參與自噬調(diào)控，是雙等位抑癌基因，缺失可導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)化為惡性。多種人類惡性腫瘤中存在Beclin1表達(dá)的下調(diào)或缺失[7，8]，可以認(rèn)為Beclin1是新型的腫瘤抑制基因。自噬主要作用機制為：調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)過氧化物濃度，調(diào)整蛋白代謝、維護(hù)內(nèi)環(huán)境、避免腫瘤產(chǎn)生；若自噬功能下降，會出現(xiàn)氧化應(yīng)激，增加致瘤性突變的積累[9]。自噬現(xiàn)象在真核細(xì)胞正常生理病理中均存在，發(fā)揮雙重作用，細(xì)胞周圍環(huán)境改變時，影響不同[10]。因此，抑制腫瘤的生長可運用提高細(xì)胞自噬活性進(jìn)行研究。

本研究表明，Livin在正常卵巢組織幾乎不表達(dá)（6.7%），在卵巢癌組織中表達(dá)最高（68.6%）；Beclin1在正常卵巢組織表達(dá)最高（93.3%），在卵巢癌組織中表達(dá)最低（37.1%）。Livin、Beclin1與FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織分化有關(guān)（P<0.05）。卵巢癌組織中Livin、Beclin1兩者的表達(dá)不存在顯著相關(guān)性。表明Livin的表達(dá)與癌癥密切相關(guān)，對腫瘤細(xì)胞持續(xù)生長有一定作用，與臨床其他同主題研究結(jié)果一致。同時，有研究也表明[6]Livin在卵巢癌發(fā)生、演化、浸潤和轉(zhuǎn)移中的作用也不容忽視。以上各點均可用于治療卵巢癌，Livin很可能作為卵巢癌治療高效分子靶點。Livin、Beclin1在卵巢癌組織中的表達(dá)無明顯相關(guān)性。可能與樣本量較少或者研究水平、研究設(shè)備等有關(guān)系，需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，Livin在卵巢癌發(fā)生、演化、浸潤以及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用；Beclin1蛋白表達(dá)下降提示自噬活性下降，與卵巢癌的出現(xiàn)、發(fā)展密切相關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Anna CH，L ida M，Sills RC，et al. Expression of potentialbeta-catenin targets，cyclin D1，C-jun，C-Myc，E-cadherin，and EGFR in chemically induced hepatocellar ne2op lasms from B6C3F1 mice[J]. Toxico1 App l Pharmacol，2013，190（2）：1352145

[2] Crook NE，Clem RJ，Miller LK. An apoptosis inhibiting baculovirus gene with a zinc finger-like motif[J]. J Viro1，2013，67（4）：2168-2174.

[3] Lin JH，Deng G，Huang Q，et al. KIAP，a novel member of the inhibitor of apoptosis protein family[J]. Biochem Biophys Res Connntm，2013，279（3）：820-831.

[4] 劉文博，孔紅霞. Livin、Smac和Ki67在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及意義[J]. 中國婦幼保健，2011，26（12）：1875-1878.

[5] Yagihashi A，Asanuma K，Nakamura M，et al. Detection of anti-Survivin antibody in gastrointestinal cancer patients[J].Clin Chem，2013，47（9）：1729-1731.

[6] Chmollinger JC，Vonderheide RH，Hoar KM，et al. Melan oma inhibitor of apop tosis p rotein （ML-IAP）is a target for immune-mediated tumor destruction[J]. Lung Cancer，2014，46（5）： 299-304.

[7] Aita VM，Liang XH，Murty VV，et al. Cloning and genomic organization of beclin 1，a candidate tumor suppressor gene on chromosome 17q21[J]. Genomic，2012，59（1）：59-65.

[8] Klionsky DJ，Emr SD. Autophagy as a regulated pathway of cellular degradation[J]. Science，2011，290（1）：1717-1720.

[9] Holm E，Hildebrandt W，Kinscherf R. Low postabsorptive net protein degradation in male cancer patients：lack of sensitivity to regulatory amino acids[J]. Oncol Rep，2014， 17（3）：695-700.

[10] Marino G，Lopez-Otin C.Autophagy： Molecular mechanisms，physiological functions and relevance in human pathology[J]. Cell Mol Life Sci，2012，61（12）：1439-1454.

（收稿日期：2014-05-23）endprint

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理結(jié)果，計數(shù)資料用χ2檢驗，采用Spearman 等級相關(guān)分析Livin、Beclin1之間的相關(guān)性，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各類卵巢組織中Livin、Beclin1表達(dá)結(jié)果

Livin 的表達(dá)陽性率：在正常卵巢組織幾乎不表達(dá)（6.7%），在卵巢癌組織中表達(dá)最高（68.6%）；Beclin1的表達(dá)陽性率：在正常卵巢組織表達(dá)最高（93.3%），在卵巢癌組織中表達(dá)最低（37.1%）。見表1。

3 討論

卵巢惡性腫瘤的診斷和治療都是一大難題。細(xì)胞凋亡和增殖的平衡是生物個體正常生長發(fā)育的基礎(chǔ)，平衡的破壞為疾病尤其是腫瘤的發(fā)生、發(fā)展提供了必要的平臺，細(xì)胞增殖過度和細(xì)胞凋亡受阻是卵巢癌形成過程中的重要機制。Livin可發(fā)現(xiàn)于胚胎組織中，存在和表達(dá)于胎兒發(fā)育過程中，在正常人體終末組織一般不出現(xiàn)。Livin細(xì)胞定位的研究仍在繼續(xù)，需要進(jìn)一步證實其準(zhǔn)確的定位。多種腫瘤研究表明，大多數(shù)腫瘤組織可出現(xiàn)Livin表達(dá)[4，5]，提示Livin的過表達(dá)對腫瘤細(xì)胞持續(xù)生長具有相關(guān)性。自噬（autophagy）性細(xì)胞死亡非細(xì)胞凋亡、壞死。腫瘤早期，自噬性抑制腫瘤發(fā)生，若自噬性下降將使得癌癥發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)自噬活性程度同腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系緊密。Livin蛋白表達(dá)上調(diào)可能在促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞異常增殖和惡性轉(zhuǎn)化中起重要作用，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，因而成為研究熱點。Beclin1基因參與自噬調(diào)控，是雙等位抑癌基因，缺失可導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)化為惡性。多種人類惡性腫瘤中存在Beclin1表達(dá)的下調(diào)或缺失[7，8]，可以認(rèn)為Beclin1是新型的腫瘤抑制基因。自噬主要作用機制為：調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)過氧化物濃度，調(diào)整蛋白代謝、維護(hù)內(nèi)環(huán)境、避免腫瘤產(chǎn)生；若自噬功能下降，會出現(xiàn)氧化應(yīng)激，增加致瘤性突變的積累[9]。自噬現(xiàn)象在真核細(xì)胞正常生理病理中均存在，發(fā)揮雙重作用，細(xì)胞周圍環(huán)境改變時，影響不同[10]。因此，抑制腫瘤的生長可運用提高細(xì)胞自噬活性進(jìn)行研究。

本研究表明，Livin在正常卵巢組織幾乎不表達(dá)（6.7%），在卵巢癌組織中表達(dá)最高（68.6%）；Beclin1在正常卵巢組織表達(dá)最高（93.3%），在卵巢癌組織中表達(dá)最低（37.1%）。Livin、Beclin1與FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織分化有關(guān)（P<0.05）。卵巢癌組織中Livin、Beclin1兩者的表達(dá)不存在顯著相關(guān)性。表明Livin的表達(dá)與癌癥密切相關(guān)，對腫瘤細(xì)胞持續(xù)生長有一定作用，與臨床其他同主題研究結(jié)果一致。同時，有研究也表明[6]Livin在卵巢癌發(fā)生、演化、浸潤和轉(zhuǎn)移中的作用也不容忽視。以上各點均可用于治療卵巢癌，Livin很可能作為卵巢癌治療高效分子靶點。Livin、Beclin1在卵巢癌組織中的表達(dá)無明顯相關(guān)性?？赡芘c樣本量較少或者研究水平、研究設(shè)備等有關(guān)系，需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，Livin在卵巢癌發(fā)生、演化、浸潤以及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用；Beclin1蛋白表達(dá)下降提示自噬活性下降，與卵巢癌的出現(xiàn)、發(fā)展密切相關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Anna CH，L ida M，Sills RC，et al. Expression of potentialbeta-catenin targets，cyclin D1，C-jun，C-Myc，E-cadherin，and EGFR in chemically induced hepatocellar ne2op lasms from B6C3F1 mice[J]. Toxico1 App l Pharmacol，2013，190（2）：1352145

[2] Crook NE，Clem RJ，Miller LK. An apoptosis inhibiting baculovirus gene with a zinc finger-like motif[J]. J Viro1，2013，67（4）：2168-2174.

[3] Lin JH，Deng G，Huang Q，et al. KIAP，a novel member of the inhibitor of apoptosis protein family[J]. Biochem Biophys Res Connntm，2013，279（3）：820-831.

[4] 劉文博，孔紅霞. Livin、Smac和Ki67在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及意義[J]. 中國婦幼保健，2011，26（12）：1875-1878.

[5] Yagihashi A，Asanuma K，Nakamura M，et al. Detection of anti-Survivin antibody in gastrointestinal cancer patients[J].Clin Chem，2013，47（9）：1729-1731.

[6] Chmollinger JC，Vonderheide RH，Hoar KM，et al. Melan oma inhibitor of apop tosis p rotein （ML-IAP）is a target for immune-mediated tumor destruction[J]. Lung Cancer，2014，46（5）： 299-304.

[7] Aita VM，Liang XH，Murty VV，et al. Cloning and genomic organization of beclin 1，a candidate tumor suppressor gene on chromosome 17q21[J]. Genomic，2012，59（1）：59-65.

[8] Klionsky DJ，Emr SD. Autophagy as a regulated pathway of cellular degradation[J]. Science，2011，290（1）：1717-1720.

[9] Holm E，Hildebrandt W，Kinscherf R. Low postabsorptive net protein degradation in male cancer patients：lack of sensitivity to regulatory amino acids[J]. Oncol Rep，2014， 17（3）：695-700.

[10] Marino G，Lopez-Otin C.Autophagy： Molecular mechanisms，physiological functions and relevance in human pathology[J]. Cell Mol Life Sci，2012，61（12）：1439-1454.

（收稿日期：2014-05-23）endprint