王小梅 張建玲 郭偉男

·論著·

維生素E、低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂治療早發(fā)型子癇前期的研究

王小梅 張建玲 郭偉男

目的研究維生素E、低分子肝素(LMWH)聯(lián)合硫酸鎂治療早發(fā)型子癇前期的療效。方法將100例早發(fā)型子癇前期患者隨機(jī)分為觀察組(n=50)和對照組(n=50)，觀察組患者采用維生素E 100mg日4次口服， LMWH 0.4 ml/d 皮下注射7 d為1療程,聯(lián)合硫酸鎂治療。對照組僅采用硫酸鎂治療。比較2組患者的血小板計數(shù)，D-二聚體水平，24 h尿蛋白，分娩孕周，新生兒體重。結(jié)果與對照組相比觀察組患者血小板計數(shù)無明顯變化(P>0.05)；D-二聚體水平明顯降低(P<0.05)；24小時尿蛋白明顯降低(P<0.05)；分娩孕周明顯延長(P<0.05)；新生兒體重明顯增加(P<0.05)。結(jié)論維生素E、低分子肝素聯(lián)合硫酸鎂的應(yīng)用有助于減緩早發(fā)型子癇前期的病情發(fā)展，改善妊娠結(jié)局。

早發(fā)型子癇前期；維生素E；低分子肝素；硫酸鎂

早發(fā)型子癇前期為起病于34周前的子癇前期，其發(fā)病早，病情發(fā)展迅速，常危及孕婦和胎兒的安危，最有效的方法是終止妊娠，但是若及早終止妊娠，有可能因胎兒不成熟而造成新生兒窒息及圍產(chǎn)兒死亡。因此，在保障母兒安全的情況下，探討一種行之有效的期待治療迫在眉睫。目前認(rèn)為血管內(nèi)皮氧化損傷和高凝狀態(tài)導(dǎo)致的血栓形成傾向為子癇前期的發(fā)病原因之一。這為該病抗氧化，抗凝治療奠定了理論基礎(chǔ)。維生素E具有抗氧化性，低分子肝素(LMWH)具有抗血栓、抗凝、抗細(xì)胞粘附、疏通微循環(huán)等作用[1]。針對病因，本研究采用維生素E、LMWH聯(lián)合硫酸鎂治療早發(fā)型子癇前期，旨在觀察其療效。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2013年12月在我院住院診治并隨診至分娩的100例早發(fā)型子癇前期患者,隨機(jī)分為對照組(n=50)和觀察組(n=50)。子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照謝幸、茍文麗主編第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》[2]。觀察組采用維生素E+LMWH聯(lián)合硫酸鎂治療；對照組僅采用硫酸鎂治療。觀察組孕婦年齡(26±4)歲；孕齡(32.1±4.8)周，平均血壓157/108 mm Hg；對照組孕婦年齡(27±3)歲,孕齡(31.7±5.1)周，平均血壓156/106 mm Hg。2組均除外慢性疾病及其他妊娠合并癥，一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。所有納入研究的患者均簽署治療同意書。

1.2 方法 2組患者自診斷早發(fā)型子癇前期開始常規(guī)給予臥床休息，鎮(zhèn)靜、降壓、促胎肺成熟治療。對照組患者靜脈滴注硫酸鎂，首先硫酸鎂5 g+5%葡萄糖250 ml靜滴，1 h內(nèi)滴完，再10 g硫酸鎂+5%葡萄糖500 ml 1～2 g/h靜滴，24 h硫酸鎂用量不超過30 g。觀察組在同樣硫酸鎂治療的基礎(chǔ)上加維生素E 100 mg日4次口服,皮下注射LMWH 0.4 ml/d,7 d為1個療程，間隔5 d重復(fù)，至分娩。治療應(yīng)個體化，若出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫，胎盤早剝，子癇，HELLP綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥，則及時終止妊娠。緊急剖宮產(chǎn)為最后注射低分子肝素后至少8 h。通過檢測2組患者終止妊娠時血小板計數(shù)、D-二聚體水平、24 h尿蛋白、分娩孕周、新生兒體重評估治療效果。

2 結(jié)果

與對照組比較，觀察組患者D-二聚體水平降低，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。血小板計數(shù)無明顯變化，無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。24 h尿蛋白明顯降低有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。分娩孕周明顯延長有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。新生兒體重明顯增加有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療后血小板計數(shù)、D-二聚體水平、24 h尿蛋白、分娩孕周、新生兒體重比較

組別D-二聚體(μg/L)血小板計數(shù)(×109/L)24h尿蛋白(g/24h)分娩孕周(周)新生兒體重(g)觀察組254±177194±292.5±2.834.8±1.32128±230對照組 353±169*193±323.2±2.6*33.1±1.2*2094±224*

注：與觀察組比較，*P<0.05

3 討論

早發(fā)型子癇前期的發(fā)病機(jī)制尚不明確，既往研究表明，其主要發(fā)病機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：(1)多種因素引起體內(nèi)缺血缺氧，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)[3]，氧化性增強(qiáng)，產(chǎn)生大量氧化產(chǎn)物和自由基，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而產(chǎn)生大量縮血管物質(zhì)，導(dǎo)致全身小動脈痙攣；(2)凝血系統(tǒng)失衡，早發(fā)型子癇前期患者促凝物質(zhì)如纖維蛋白原分泌增加，抗凝血物質(zhì)AT(抗凝血酶Ⅲ)分泌減少，從而激活凝血系統(tǒng)在血管內(nèi)形成微血栓，各臟器的血流灌注減少，從而導(dǎo)致各臟器缺血缺氧[4-6]。二者互相促進(jìn)，造成惡性循環(huán)，病情逐漸加重。血小板是具有酶和多項生理活性的血細(xì)胞，在止血和凝血過程中發(fā)揮重要作用；D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白，它的增高反映了凝血和纖溶系統(tǒng)的激活。本研究通過檢測血小板和D-二聚體來評估患者的凝血功能狀態(tài)。早發(fā)型子癇前期常見的并發(fā)癥之一是腎功能的損傷，24 h尿蛋白是評估子癇前期腎功能損傷程度的重要指標(biāo)之一，檢測24 h尿蛋白反應(yīng)早發(fā)型子癇前期腎功的損傷程度。以分娩時孕周和新生兒體重評估妊娠結(jié)局。

維生素E是定位于膜的脂溶性抗氧化劑，其與超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物一起構(gòu)成體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)，保護(hù)細(xì)胞膜及細(xì)胞內(nèi)的核酸免受自由基的攻擊。有助于防止多元不飽和脂肪酸及磷脂質(zhì)被氧化，可維持細(xì)胞膜的完整性。子癇前期患者胎盤內(nèi)皮細(xì)胞損傷后釋放大量的氧化物及氧自由基，維生素E可抑制氧化應(yīng)激引起的中性粒細(xì)胞活化的作用，從而對抗活性氧族對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。NF-κB是一種廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)，將信息從胞漿傳至胞核引起相應(yīng)基因表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄因子，子癇前期-子癇患者內(nèi)皮細(xì)胞損傷后釋放的活性物質(zhì)激活NF-κB的表達(dá)。維生素E可抑制氧化應(yīng)激引起的NF-κB活化的作用[7],繼而抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及細(xì)胞外液基質(zhì)的合成，對內(nèi)皮細(xì)胞損傷后血管病變的發(fā)展有較好防治作用[8]?？傊?，維生素E可能通過多種途徑減輕血管內(nèi)皮損傷及功能改變。有助于改善機(jī)體抗氧化能力，減少毒性因子的產(chǎn)生，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及防止血液中過氧化脂質(zhì)增多及血小板過度凝集，從而在早發(fā)型子癇前期的治療中發(fā)揮作用。LMWH是通過酶解或化學(xué)降解的方法得到分子量較小的普通肝素片段，其特點有(1)與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合形成復(fù)合物，阻斷凝血連鎖反應(yīng)[9]。(2)通過抗Ⅹa活性，抑制大量凝血酶原形成，從而抑制新的血栓形成。(3)補(bǔ)充內(nèi)源性肝素的不足，保護(hù)血管內(nèi)皮的完整性。(4)疏通微循環(huán)，保護(hù)臟器功能[10]。(5)不通過胎盤，在妊娠期應(yīng)用對胎兒安全。(6)較普通肝素抗凝血作用小，出血等不良反應(yīng)低?；谝陨咸攸c，治療早發(fā)型子癇前期理論上是有效的。LMWH干預(yù)后可使患者病理性高凝狀態(tài)得到部分緩解，保護(hù)肝、腎、心、胎盤等臟器功能。呂秀翠等[11]對74例重度子癇前期研究中發(fā)現(xiàn)LMWH治療后患者血壓下降，蛋白尿減少，S/D下降，新生兒預(yù)后改善。

本研究表明，與對照組相比應(yīng)用維生素E、LMWH聯(lián)合硫酸鎂治療的患者D-二聚體水平明顯降低，分娩孕周明顯延長，新生兒體重明顯增加，證實維生素E和LMWH聯(lián)合應(yīng)用能一定程度的抗氧化，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，有效改善子癇前期的病理性高凝狀態(tài)，疏通微循環(huán)，改善胎兒宮內(nèi)環(huán)境。本研究中觀察組與對照組相比24 h尿蛋白明顯減低，說明維生素E和LMWH聯(lián)合應(yīng)用能通過機(jī)體高凝狀態(tài)的改善而改善腎臟供血供氧，減少氧自由基的產(chǎn)生，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及靶器官，延緩病情的發(fā)展。而觀察組與對照組相比血小板無明顯變化，表明維生素E和LMWH聯(lián)合治療后較少引起血小板減少，不影響患者的止血功能，不良反應(yīng)少，在治療早發(fā)型子癇前期中應(yīng)用是安全可行的。

總之，維生素E、LMWH聯(lián)合硫酸鎂對早發(fā)型子癇前期進(jìn)行治療，能有效改善患者氧化性及高凝狀態(tài)，延緩病情進(jìn)展，改善母嬰結(jié)局，對早發(fā)型子癇前期有較好療效。

1 李丹丹，孟建中，焦炳華.低分子肝素的新作用——抗炎/抗細(xì)胞粘附機(jī)制的研究進(jìn)展.生物醫(yī)學(xué)研究，2008,27:133-136.

2 謝幸，茍文麗主編.婦產(chǎn)科學(xué).第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013.64-71.

3 Kaur G,Mishra S,Sehgal A,et al.Alterations in lipid peroxidation and antioxidantstatus inpregnancy with preeclampsia.MOL Cell Biochem,2008,313:37-44.

4 Wakatsuki A,Ikenoue N,Okatani Y,et al.Lipoprotein particles in preeclampsia;susceptibility to oxidative modification.Obstet Gynecol,2009,96:55-59.

5 汪麗萍，余艷紅.獲得性易栓癥對母嬰不良結(jié)局的影響.實用婦產(chǎn)科雜志，2009,36:207-210.

6 敖禮，尚濤.血栓前狀態(tài)與子癇前期.國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2009,36：207-210.

7 CalFee-Mason KG,Spear BT,Glavert HP.Effects of vitamin E on the NF-kappa B pathway in rats treated with the peroxissome proliferator,ciprofibrateI.Tosicol Appl Pharmacol，2004,199:1-9.

8 蔣榮珍，陳漢平.維生素E在子癇前期-子癇患者臍血誘導(dǎo)臍動脈平滑肌細(xì)胞膠原表達(dá)及NF-КB活性的影響.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2005,14：96-99.

9 林建華.低分子肝素在產(chǎn)科中的應(yīng)用.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2007,16：401-403.

10 葉柳青,汪麗萍,黃啟濤,等.低分子量肝素聯(lián)合硫酸鎂治療早發(fā)型子癇前期的療效觀察.重慶醫(yī)學(xué),2012,41:864-866.

11 呂秀翠，劉群英，高峰玉.低分子肝素結(jié)合常規(guī)療法治療重度子癇前期的療效探討.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2006,22：515-518.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.13.016

050800 河北省正定縣婦幼保健院

R 714.25

A

1002-7386(2014)13-1963-02

2014-02-11)