梁云 鄒秀珍

·論著·

替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌的比較分析

梁云 鄒秀珍

目的探討替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌的近期療效及安全性。方法54例晚期胃癌患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組27例。觀察組采用替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行治療，對(duì)照組采用FOLFOX4方案進(jìn)行治療，比較2組的近期療效和毒副反應(yīng)。結(jié)果2組患者近期療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，主要不良反應(yīng)以血液學(xué)毒性反應(yīng)和消化系統(tǒng)反應(yīng)為主，對(duì)照組患者惡心、嘔吐發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組患者改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌均較為有效，但替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑耐受性稍好，不良反應(yīng)較輕微，值得推廣和應(yīng)用。

替吉奧；奧沙利鉑；胃腫瘤，晚期

胃癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占胃部惡性腫瘤的95%，居消化道腫瘤死亡的第一位[1]。在我國(guó)，胃癌的發(fā)病率和病死率僅次于肺癌，居第二位[2]。近年來(lái)，胃癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，由于其起病隱匿，臨床癥狀多不典型，故早期診斷較為困難，多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為胃癌晚期，喪失手術(shù)切除機(jī)會(huì)，即使采取手術(shù)切除，切除術(shù)后患者的5年生存率僅為30%～40%，因此，目前對(duì)不能手術(shù)的晚期胃癌及復(fù)發(fā)性胃癌患者多推薦進(jìn)行全身化療[3]。錢海龍[4]報(bào)道，胃癌對(duì)化療相對(duì)敏感，但目前對(duì)于晚期胃癌化療尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。Tanabe等[5]報(bào)道，一般認(rèn)為綜合化療方案優(yōu)于單一藥物化療。我院采用替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌患者54例，并對(duì)兩種方案的近期療效和毒副反應(yīng)進(jìn)行比較，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2012年1月我院收治的胃癌患者54例，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為晚期胃癌，其中男38例，女16例；年齡28～69歲。病理分型：低分化腺癌26例，中分化腺癌12例，高分化腺癌10例，印戒細(xì)胞癌4例，黏液腺癌2例。將患者按照收治時(shí)間順序交叉分入替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑組(觀察組)與FOLFOX4方案組(對(duì)照組)，每組27例，2組患者年齡、性別比、初復(fù)治、病理類型、臨床分期方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選條件 (1)入選前經(jīng)胃鏡、CT和MRI檢查，檢測(cè)到明顯病灶；(2)KPS評(píng)分為70～90，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；(3)骨髓儲(chǔ)備和心、肝、腎功能正常，無(wú)化療禁忌；(4)患者均為術(shù)后初治和不能手術(shù)初治患者，最后一次治療時(shí)間距入組時(shí)間需>4周；(5)患者均無(wú)中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移病灶。

1.3 治療方法 所有患者治療期間常規(guī)應(yīng)用5-羥色胺受體阻斷劑止吐，以及質(zhì)子泵抑制劑。奧沙利鉑不能用0.9%氯化鈉溶液稀釋，用藥期間禁冷食、冷飲以及接觸冷水。

1.3.1 觀察組：奧沙利鉑(OXA，浙江海正藥業(yè)股份有限公司)130 mg/m2+5%葡萄糖注射液500 ml持續(xù)靜脈滴注3 h，第1天。替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司)80 mg/m2，分早晚2次餐后口服，連續(xù)使用14 d后停藥7 d，3周重復(fù)，21 d為1個(gè)周期。

1.3.2 對(duì)照組：奧沙利鉑(OXA，浙江海正藥業(yè)股份有限公司)130 mg/m2+5%葡萄糖注射液500ml持續(xù)靜脈滴注3 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，第1、2天靜脈滴注2 h，5-氟尿嘧啶(5-Fu)400 mg/m2靜脈推注，第1、2天，5-Fu 600 mg/m2持續(xù)靜脈泵入22 h，第1、2天。2周重復(fù)1次，14 d為1個(gè)周期。

2組患者均在治療2個(gè)周期后，對(duì)治療效果及不良反應(yīng)情況進(jìn)行比較。

1.4 療效評(píng)價(jià)

1.4.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)抗腫瘤藥物客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，總有效率為CR+ PR，臨床獲益率為CR+ PR+SD。對(duì)于判定為CR 、PR者，4周后再次進(jìn)行確認(rèn)，療效評(píng)定依據(jù)CT及MRI檢查結(jié)果[6]。

1.4.2 毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：毒性反應(yīng)采用抗癌藥物不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC毒性標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：生活質(zhì)量以KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為指標(biāo)。改善：治療結(jié)束后較治療前評(píng)分增加10分以上者。穩(wěn)定：治療結(jié)束后較治療前增加或減少不足10分者。下降：治療結(jié)束后較治療前減少10分以上者[3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較 觀察組總有效率為51.85%，臨床獲益率為81.48%；對(duì)照組總有效率為48.15%，臨床獲益率為74.07%，2組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.071，P>0.05)，2組臨床獲益率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.10，P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者近期療效比較 n=27，例

2.2 2組患者毒副反應(yīng)情況比較 患者在化療過(guò)程中出現(xiàn)了相關(guān)毒副反應(yīng)，主要以血液學(xué)毒性反應(yīng)和消化系統(tǒng)反應(yīng)為主，包括惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞下降、血小板降低、血紅蛋白下降等等，經(jīng)對(duì)癥治療后恢復(fù)，未見(jiàn)因化療嚴(yán)重不良反應(yīng)停止治療者，無(wú)與化療相關(guān)死亡比例。對(duì)照組患者惡心、嘔吐發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，其他毒副反應(yīng)發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者毒副反應(yīng)情況比較 n=27，例

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.3 2組患者KPS評(píng)分比較 觀察組患者改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者KPS評(píng)分比較 n=27，例(%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3 討論

胃癌為常見(jiàn)的惡性腫瘤，對(duì)于不能手術(shù)、復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌，化療為主要治療手段，對(duì)有癥狀的晚期胃癌患者有姑息性治療作用。目前，胃癌尚缺乏金標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但近年來(lái)的諸多報(bào)道均表明，胃癌化療已經(jīng)取得了較大的進(jìn)步，特別是一些新藥及新化療方案的出現(xiàn)，均顯示出對(duì)胃癌有較強(qiáng)的治療活性，如奧沙利鉑、卡陪他濱、紫杉醇(PTX)、伊立替康(CPT-I1)、以及替吉奧膠囊等等。上述藥物一線治療胃癌的有效率為17%～30%，可使患者的生存期有所延長(zhǎng)[4]。金茂林等[7]報(bào)道，目前新藥新方案治療進(jìn)展期胃癌取得了重大進(jìn)展，且組合出新的方案使客觀緩解率超過(guò)40%。

3.1 FOLFOX4方案治療晚期胃癌 FOLFOX4方案由法國(guó)學(xué)者De.Gramont 設(shè)計(jì)，為奧沙利鉑、5-Fu及亞葉酸鈣雙周治療方案，是治療結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一[8]。近年來(lái)，關(guān)于FOLFOX4方案的報(bào)道較為多見(jiàn)[9]，由于其在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌中療效突出，目前也被引入晚期胃癌的治療。牛奕等[10]報(bào)道，5-Fu聯(lián)合奧沙利鉑化療是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外治療進(jìn)展期胃癌最常用的新方案之一。張惠茹等[11]報(bào)道：FOLFOX4方案用于晚期胃癌的治療，有效率較高，可明顯改變患者的生活質(zhì)量。

奧沙利鉑，別名又稱為草酸鉑，為二氨環(huán)乙烷的鉑類化合物，是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類抗腫瘤藥物，具有廣譜的抗癌活性，作用機(jī)制與其他鉑類相似，均以DNA為靶作用部位，由鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)來(lái)阻斷DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄。研究表明，草酸鉑對(duì)胃癌、大腸癌、非小細(xì)胞肺癌等細(xì)胞株及部分鉑類耐藥細(xì)菌株有明顯的抑制作用[11,12]。Becouarn等[13]研究表明，草酸鉑與氟尿嘧啶等藥物有協(xié)同作用，骨髓抑制輕，且無(wú)腎毒性。周衛(wèi)青[9]報(bào)道：奧沙利鉑與順鉑無(wú)交叉耐藥，與多種抗腫瘤藥物具有高度協(xié)同作用，治療晚期胃癌療效較好。

5-Fu是治療消化道腫瘤的首選藥物，盡管可通過(guò)多種途徑、多種代謝產(chǎn)物干擾腫瘤細(xì)胞的核酸代謝，但其主要抗癌機(jī)制為：在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5F-DUMP)后，F(xiàn)DUMP為5-Fu具有抗腫瘤活性的代謝產(chǎn)物，通過(guò)阻斷脫氧核糖尿苷酸受細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，干擾DNA的合成，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的[14]。但需注意的是：5-Fu服藥有效劑量與中毒量相近[15]，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)會(huì)對(duì)正常組織細(xì)胞產(chǎn)生較大的傷害，對(duì)骨髓及消化道毒性較大。

亞葉酸鈣是四氫葉酸鈣甲酰衍生物的鈣鹽，系葉酸在體內(nèi)的活化形式，與5-Fu合用，用于晚期消化道腫瘤的治療，具有增效減毒的作用[16]。

在本文中可以看出，通過(guò)FOLFOX4方案治療晚期胃癌，效果較好，總有效率為48.15%，臨床獲益率為74.07%，患者出現(xiàn)的毒副反應(yīng)以血液及消化系統(tǒng)為主，均可耐受，與張紅宇等[15]報(bào)道較為相近。

3.2 替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌 替吉奧膠囊又稱S-1、氟特嗪，是抗腫瘤藥替加氟的一種改進(jìn)型制劑[17]，最先應(yīng)用于日本，目前已成為日本治療晚期胃腸道惡性腫瘤的一線藥物。替吉奧膠囊由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)以及奧替拉西(OXO)組成，三者按摩爾比為1∶0.4∶1制成口服膠囊制劑。其中，F(xiàn)T是5-Fu的前體藥物，進(jìn)入人體后可在肝臟線粒體P-450代謝酶系的作用下轉(zhuǎn)化為5-Fu，具有良好的生物利用度。CDHP是二氫嘧啶脫氫酶的可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可抑制5-Fu的降解，有助于長(zhǎng)時(shí)間維持血中及腫瘤組織中的5-Fu的有效濃度，繼而達(dá)到有效治療目的。OXO本身無(wú)抗腫瘤活性，也不作為藥物單獨(dú)使用，其口服吸收后分布于胃腸道黏膜上皮細(xì)胞，可選擇性乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-Fu磷酸化，從而減輕5-Fu引起的胃腸道不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，患者口服S-1后，5-Fu血藥濃度高于或接近5-Fu持續(xù)靜滴后的濃度[18]。

近年來(lái)，替吉奧聯(lián)合鉑類化療成為治療晚期胃癌的熱點(diǎn)，諸多關(guān)于替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌的文獻(xiàn)均表明，兩藥合用治療效果較為理想。姜孝娟等[19]報(bào)道，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療21例晚期胃癌患者，總有效率為52.4%，不良反應(yīng)輕微。本文中采用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療的觀察組，總有效率為51.85%，與上述文獻(xiàn)相似；與采用FOLFOX4方案的對(duì)照組進(jìn)行比較可見(jiàn)，2組總有效率、臨床獲益率雖無(wú)明顯差異(P>0.05)，但觀察組惡心、嘔吐的胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況明顯低于對(duì)照組，KPS評(píng)分改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑耐受性稍好，與邵華等[6]研究一致。

綜上所述，替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑與FOLFOX4方案治療晚期胃癌均有較好的效果，不良反應(yīng)均可耐受，但替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑治療方案消化道毒性反應(yīng)更小，且應(yīng)用方便，患者在家中即可應(yīng)用，更容易被患者接受，值得推廣應(yīng)用。

1 孫燕，石元?jiǎng)P主編.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè).第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007.476-477.

2 何建萍，易成，李秋，等.替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌的臨床觀察.華西醫(yī)學(xué)，2010，25:1947-1949.

3 繆亞軍，張亮，王亞非.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌的研究.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20:566-567.

4 錢海龍.替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌療效觀察.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2011，43:710-711.

5 Tanabe K，Suzuki T，Tnkumoto N，et al． Combination therapy withdocetaxel and S-1 as a first-line treatment in patients with advancedor recurrent gastric cancer: a retrospective analysis.World J Surg Oncol， 2010，8:40．

6 邵華,孫威,李巖,等.替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑與FOLFOX4 方案對(duì)晚期胃癌療效的對(duì)比研究.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21:1273-1276.

7 金茂林,陳強(qiáng),程鳳岐,等.奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的研究.中華腫瘤雜志,2003,25:172-174.

8 梁冰,楊家梅,賀新偉.FP方案與FOLFOX4方案治療晚期胃癌.中國(guó)保健，2008，16:269-270.

9 周衛(wèi)青.FOLFOX4方案治療晚期胃癌臨床觀察.腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2010,23：485-486.

10 牛奕,董梅,石遠(yuǎn)凱,等．FOLFOX4方案治療晚期胃癌臨床研究.癌癥進(jìn)展雜志，2008，6:299-305.

11 張惠茹,郭衛(wèi)東,張惠潔.FOLFOX4方案治療晚期胃癌的療效觀察.中國(guó)冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2008,25:270-271.

12 許春妮,閔科,談華陽(yáng).替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌23例療效觀察.山東醫(yī)藥,2011,51:112.

13 Becouarn Y，Rougier P.Clinical efficacy of oxaliplatin monotherapy: phase Ⅱtrials in advanced colorectal cancer.Semin Oncol,1998，25:23-31.

14 劉永輝，李公春，崔嬌嬌.5-氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展.河北化工,2008,3:9-11.

15 張紅宇，吳昌平.奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶治療晚期胃癌.中國(guó)腫瘤,2005,14：485-486.

16 鄒浩軍，明亮，李衛(wèi)平.亞葉酸鈣片劑對(duì)腫瘤化療的增效減毒作用.安徽衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,13:50-52.

17 紀(jì)媛媛，洪永貴.替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌.腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2013,26:249-250.

18 Fujii M． Chemotherapy for advanced gastric cancer ongoing phaseⅢ study of S-1 alone versus S-1 and docetaxel combination( JACCRO GA03 study).Int J Clin Oncol，2008，13:201-205．

19 姜孝娟,胡冰,季楚舒,等.奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧與FOLFOX4 治療晚期胃癌的比較.安徽醫(yī)藥，2012，16:1000-1002.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.11.034

513100 廣東省陽(yáng)山縣人民醫(yī)院

R 735.2

A

1002-7386(2014)11-1683-03

2013-11-18)