張丹 李躍華

·論著·

老年抑郁癥外周血細胞因子與神經遞質相關性研究

張丹 李躍華

目的探討老年抑郁癥患者外周血細胞因子與神經遞質變化及其相關性。方法患者組200例，正常對照組50例，測定外周血白介素-1 β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)及五羥色胺(5-HT)水平。結果老年抑郁癥患者IL-6水平較正常對照組升高(P<0.01);5-HT、DA水平較正常對照組下降(P<0.05)；NE與IL-1β之間呈負相關(r=-0.183，P<0.01)。結論老年抑郁癥患者抑郁癥發(fā)病與神經遞質和細胞因子密切相關。

抑郁癥；神經遞質；細胞因子

抑郁癥是一種常見的心境障礙，以顯著而持久的心境低落、活動能力減退、思維與認知功能遲緩為主要臨床特征，部分患者以軀體癥狀表現(xiàn)為主，且心境低落與處境不相稱[1]。全球疾病負擔的研究指出抑郁癥位列全球疾病負擔源的前五位，且年增長率為5%～10%[2]，如加上未成年抑郁癥患者和亞綜合征抑郁患者增長率可達12%～15%[3],每年直接或間接由抑郁癥造成的經濟損失高達1 000億美元[4]。抑郁癥因發(fā)病率高，復發(fā)率高,識別率低，增長率快,危害性大的特點,而備受關注。抑郁癥研究在細胞、分子及基因水平上形成了多種假說，但其發(fā)病機制迄今尚未完全闡明。隨著近年精神免疫學研究的不斷深入，多項研究證實細胞因子、神經遞質和激素之間存在著廣泛而密切的網(wǎng)絡聯(lián)系構成了神經、內分泌及免疫系統(tǒng)間完整的功能調節(jié)環(huán)路,共同參與機體免疫、應激與炎性反應,在抑郁癥發(fā)病中起著重要作用[5]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者組為2009年4月至2012年12月于西苑醫(yī)院老年病抑郁癥患者200例，男47例，女153例;平均年齡(71.50±5.98)歲；正常組為2011年6月至12月北京海濱區(qū)60～85歲的正常人50例，男10例，女40例；平均年齡(69.32±6.39)歲。西醫(yī)診斷標準：(1)以2001年中華醫(yī)學會精神科學會《中國精神疾病分類方案與診斷標準》第3版(CCMD-3)作為診斷標準(2)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)作為評定工具。HAMD抑郁量表24項評分≥20分 。

1.2 入組標準

1.2.1 患者組：①納入標準：符合上述診斷標準并自愿同意參加研究，尚未服用抗抑郁藥物或曾服用但已停藥1個月，年齡在60～85歲的原發(fā)性抑郁癥患者，并同意簽署知情同意書者。②排除標準：a伴有嚴重的或不穩(wěn)定的心、肝、腎、內分泌、血液等內科疾病者及自身免疫性疾患；b存在嚴重腦血管及腦部疾患(如腦梗死，腦出血)者；c繼發(fā)于其他精神疾病或軀體疾病的抑郁發(fā)作；d 1年內有酒精和藥物依賴者；e入選前4周內曾服用抗抑郁藥物者；f符合診斷標準不愿參與本項研究者。

1.2.2 正常人篩選標準：①既往身體健康，無軀體疾病，無器質性精神障礙，無精神活動物質和非依賴性物質所致抑郁癥；②無嚴重的或不穩(wěn)定的心、肝、腎、內分泌、血液等內科疾病者；無嚴重腦血管及腦部疾患(如腦梗死，腦出血)者;無嚴重失眠者;③HAMD抑郁量表24項評分<8分者。

1.3 方法 采用放免法測定外周血細胞因子白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，采用酶標儀檢測外周血神經遞質5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)。

2 結果

2.1 2組外周血細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α比較 患者組IL-6水平和正常組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組細胞因子水平相比較

組別IL-1β(ng/ml)IL-6(pg/ml)TNF-α(fmol/ml)正常組(n=50)0.16±0.5349±2518±4患者組(n=200)0.17±0.4161±33*19±5

注：與正常組比較，*P<0.01

2.2 2組單胺類神經遞質比較 患者組5-HT、DA水平低于正常組(P<0.05)。見表2。

表2 2組單胺類神經遞質比較

組別NE5-HTDA正常組(n=50)116±49153±3387±30患者組(n=200)108±15137±25#75±18*

注：與正常組比較，*P<0.01,#P<0.05

2.3 老年抑郁癥患者單胺類神經遞質與細胞因子的相關性分析 患者組NE與IL-1β呈負相關(P<0.01)。見表3。

表3 患者組NE與細胞因子的相關性

3 討論

遺傳、人格、代謝障礙[6]及性激素分泌異常[7]等均為抑郁癥性別發(fā)病率差異的原因。多項研究顯示細胞因子與抑郁癥的發(fā)生密切相關，但研究結果缺乏一致性[8-10]。IL-1β、IL-6和TNF-α同屬前炎細胞因子，通過對單胺類神經遞質、下丘腦-垂體-腎上腺軸、神經可塑性的影響，參與抑郁癥的發(fā)病[11]。本研究結果顯示老年抑郁癥患者IL-6水平升高，IL-1β及TNF-α呈上升趨勢，支持老年抑郁癥患者存在細胞因子水平異常，提示老年抑郁癥患者處于免疫激活狀態(tài),說明IL-6與老年抑郁癥密切相關，參與了老年抑郁癥的發(fā)展。患者組和正常對照組單胺類神經遞質相比較5-HT顯著低于正常組，DA低于正常組。抑郁癥發(fā)病機制尚不明確，但單胺類神經遞質功能紊亂仍是抑郁癥發(fā)病機制中最重要的假說。經相關性分析，發(fā)現(xiàn)NE與IL-1β之間存在負相關。在多種自身免疫疾病患者中NE受體表達異常。抑郁癥患者外周血淋巴細胞上NE有所下降[12]，小鼠在敲除NE轉運體基因后可出現(xiàn)抑郁癥狀[13]，都提示NE與免疫、抑郁相關。研究顯示抑郁癥與IL-1β升高相關,IL-1β等前炎性細胞因子過度分泌可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)，刺激下丘腦分泌腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)導致糖皮質激素過度分泌從而引起腦內NE和5-HT系統(tǒng)功能障礙，IL-1β與TNF、IL-6還可協(xié)同活化B淋巴細胞，導致下丘腦及腦干內NE的含量下降[14，15]。

本研究顯示老年抑郁癥患者主要以女性為主;老年抑郁癥患者LI-6水平較正常組升高，5-HT、DA水平較正常組下降，神經遞質和細胞因子間存在相關性，主要體現(xiàn)在NE與IL-1β之間，老年抑郁癥的發(fā)病與神經遞質和細胞因子密切相關。它們之間錯綜復雜的相互關系可能是抑郁癥發(fā)病及免疫失衡的重要機制。

1 中華醫(yī)學會精神科分會編.CCMD3 中國精神障礙技術與診斷標準.第3版.濟南:山東科技出版社,2001.87.

2 Fava M,Davidson KG.Definition and epidemiology of treatment-resistant depression.The Psychiatric Clinics of North America,1996,19:179-200.

3 MoussaviS，Chatterji S，Verdes E，et al.Depression,chronic diseases,and decrements in health:results from the World Health Surveys.Lancet，2007，370:851-858.

4 Greenberg PE,Birnbaum HG.The economic burden of depression in the US:societal and patient perspectives.Expert Opin Pharmacother,2005，6:369-376.

5 Irwin MR,Miller AH.Depressive disorders and immunity:20 years of progress and discovery.Brain Behav Immun,2007,21:374-386.

6 林立元.抑郁癥易患性性別差異原因及機制的研究進展.福建中醫(yī)藥,2010，41:62-64．

7 李強,尚翠俠,馬現(xiàn)倉,等.抑郁癥患者的性激素分析.中國神經精神疾病雜志,1999,25:271-273.

8 楊權,林凌云,李景吾，等.抑郁癥患者血清細胞因子水平的研究.中華精神科雜志,2001,34:132-141.

9 莫煊,黨海紅,鄒紅，等.抑郁癥患者細胞因子與甲狀腺激素的研究.中國健康心理學雜志,2008,16:431-433.

10 Lanquillon S,krieg JC,Bening Shach U,et al.Cytokinep roduction and treatment response in major depressive disorder.Neuropsycharmacology,2000,22:370-379.

11 黃滿麗,許毅.抑郁癥與細胞因子的研究進展.國際精神病學雜志，2012，39:14-17.

12 Mata S，Urbina M，Manzano E，et al．Noradrenaline transporter and its turnover rate are decreased in blood lymphocytes of patients with major depression．J Neumimmunol，2005，170：134-140．

13 Dziedzicka-wasylewska M，F(xiàn)aron—G6recka A,mider M，et al．Effect 0f antidepressant drugs in mice lacking the norepinephrine Tran- sporter．Neumpsychopharmacology 2006，31：2424-2432．

14 Owen BM,Eccleston D,Ferrier IN,et al.Raised levels of plasma interleukin-1beta in major and postviral depression.Acta Psychiatr Scand,2001,103:226-228.

15 李藝，楊歡.單胺類神經遞質及其受體在抑郁癥免疫失衡中的作用.國際免疫學雜志， 2008，31：204-208.

Correlationbetweencytokinesinperipheralbloodandneurotransmittersinelderlypatientswithdepression

ZHANGDan*,LIYuehua.*DepartmentofCardiology,BeijingXuanwuTCMHospital,Beijing100050,China

ObjectiveTo observe the changes of cytokines in peripheral blood and neurotransmitters in elderly patients with major depression (MD),and to explore the correlation between them.MethodsThe levels of interleukine-1 beta (IL-1β),interleukine-6 (IL-6),tumor necrosis factor-α(TNF-α),norepinephrine (NE),dopamine (DA) and 5-hydroxytryptamine (5-HT) in peripheral blood were detected in 200 patients with MD (MD group) and 50 healthy subjects (control group).ResultsThe IL-6 levels in MD group were significantly increased,as compared with those in control group (P<0.01),however,5-HT and DA levels in MD group were significantly lower than those in control group (P<0.05).NE was negatively correlated to IL-1βin patients with MD (r=-0.183,P<0.01).ConclusionThe pathogenesis of senile depression is closely related with neurotransmitters and cytokines in peripheral blood.

depression;neurotransmitters;cytokine

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.12.001

項目來源：國家自然科學基金資助課題(編號：30973733)

100050 北京市，北京宣武中醫(yī)醫(yī)院(張丹);西苑中醫(yī)醫(yī)院(李躍華)

李躍華，100091 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院；

E-mail：shanzhuyu@126.com

R 749.42

A

1002-7386(2014)12-1765-03

2014-01-13)