張翼軒，張昌浩，趙春暉，付曉磊，陳艷華，李 常，李 鎬，趙龍鉉,

(1.遼寧師范大學 a.化學化工學院;b.生物技術(shù)與分子藥物研發(fā)遼寧省重點實驗室，遼寧 大連 116029；2.延邊大學 藥學院 長白山生物資源與功能分子教育部重點實驗室，吉林 延吉 133002)

·研究簡報·

紅景天苷的全合成*

張翼軒1a，張昌浩2，趙春暉1b，付曉磊1a，陳艷華1a，李 常1a，李 鎬2，趙龍鉉1a,1b

(1.遼寧師范大學 a.化學化工學院;b.生物技術(shù)與分子藥物研發(fā)遼寧省重點實驗室，遼寧 大連 116029；2.延邊大學 藥學院 長白山生物資源與功能分子教育部重點實驗室，吉林 延吉 133002)

以對羥基苯甲醛為原料，經(jīng)酚羥基保護、醛基還原、氯代、氰化、水解、酯化和還原反應制得關(guān)鍵中間體4-芐氧基苯乙醇(6);6與溴代四乙?；咸烟桥悸?lián)后脫保護基合成了紅景天苷，總收率12.8%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和HR-MS確證。

紅景天苷；4-芐氧基苯乙醇；全合成

紅景天苷(8)是紅景天最主要的有效成分之一，藥用價值較高。研究發(fā)現(xiàn)，8除了具有抗輻射作用，可以作為癌癥患者放療前的保護用藥之外[1-3]，還具有抗缺氧、抗衰老、抗心肌缺血、抗癌、抗菌和提高免疫力等作用[4-7]。因此，8在中藥和保健品行業(yè)具有廣闊的市場前景。

目前，合成8常見的方法有以下幾種：(1)Endo等[8]以對羥基苯乙醇和溴代四乙酰基葡萄糖(Ⅰ)為原料，經(jīng)偶聯(lián)反應合成8；(2)紀淑芳等[9]以對氨基苯乙醇為原料，經(jīng)重氮化、水解等多步反應合成8，但反應條件較為復雜；(3)李國青等[10-11]，以對羥基苯乙酸乙酯為原料，經(jīng)芐基化、還原、成苷、脫保護基等步驟合成8，該方法原料價格相對較貴；(4)張三奇等[12]，以對溴苯酚為原料，經(jīng)烯丙基化、環(huán)氧化、苷化和脫烯丙基等多步反應合成8，此法反應條件苛刻，不易控制，且對實驗設備要求較高。

為降低成本，提高收率，尋求一種條件溫和且易于控制的合成8的方法具有重要的意義。本文以結(jié)構(gòu)更為簡單的4-羥基苯甲醛(1)為原料，經(jīng)酚羥基保護、醛基還原、氯代、氰化、水解、酯化和還原反應制得關(guān)鍵中間體4-芐氧基苯乙醇(6);6與Ⅰ偶聯(lián)后脫保護基合成了8，總收率12.8%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和HR-MS確證。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-5型顯微熔點儀(溫度未校正)；Bruker 500MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；WGH-30型雙光束紅外分光光度計(KBr壓片)；GC-Tof MS型高分辨率質(zhì)譜儀。

Ⅰ按文獻[13-14]方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)4-芐氧基苯甲醛(2)的合成

在反應瓶中加入乙醇20mL和水10mL，攪拌下加入氫氧化鈉1mg(29.47mmol)，于75℃加入13.0g(24.56mmol)，攪拌10min;滴加氯芐3.4mL(29.47mmol)，滴畢，反應3h。減壓蒸除乙醇，加水100mL，用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5]純化得白色固體24.96g,收率95.2%,m.p.72.4℃～73.6℃;1H NMRδ: 9.91(s,1H,CHO),7.87～7.08(m,9H,ArH),5.17(s,2H,CH2)；IRν: 3067,2850,2740,1690,1592,1575,1450,830cm-1。

(2)4-芐氧基苯甲醇(3)的合成

在反應瓶中加入硼氫化鈉1.0g(26.88mmol)，干燥的THF 30mL，攪拌下加入24.8g(22.42mmol),于室溫反應3h(TLC監(jiān)測)。滴加1mol·L-1鹽酸調(diào)至無氣泡產(chǎn)生為止，加水100mL，用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得白色固體34.5g，收率93.3%,m.p.84.1℃～85.3℃;1H NMRδ: 7.39～6.97(m,9H,ArH),5.09(s,2H,CH2in Bn),4.63(s,2H,1-H)；IRν: 3361,3048,2912,2858,1606,1579,1442,1225cm-1。

(3)4-芐氧基苯乙腈(4)的合成

在反應瓶中加入二氯亞砜7.5mL(102.98mmol)和二氯甲烷10.6mL(164.72mmol)，冰浴冷卻，攪拌下緩慢滴加34.4g(20.59mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，反應4h。滴加10%碳酸氫鈉溶液至無氣泡產(chǎn)生為止，加水100mL，用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有機相，用10%碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮得A。

在反應瓶中加入氰化鈉1.1g(22.94mmol)和二甲基亞砜15mL，充分攪拌下滴加A 3.5g(14.82mmol)的二甲亞砜(20mL)溶液，滴畢，于25℃反應2.5h。加入飽和食鹽水50mL，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得白色固體43.0g，收率84.5%,m.p.62.7℃～63.5℃;1H NMRδ: 7.45～6.98(m,9H,ArH),5.08(s,2H,CH2in Bn),3.69(s,2H,1-H)；IRν: 3042,2919,2853,2239,1600,1584cm-1。

(4)4-芐氧基苯乙酸(5)的合成

在反應瓶中依次加入43.4g(15.03mmol)，正四丁基溴化銨(TBAB)67mg，氫氧化鈉1.9g(47.19mmol)，水1.3mL和二甲苯3.8mL，攪拌使其溶解；于120℃反應6h。降溫至5℃～10℃，用濃鹽酸調(diào)至pH 1，反應3h。加水100mL，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得白色固體53.2g,收率89.0%,m.p.110.8℃～111.5℃;1H NMRδ: 7.44～6.95(m,9H,ArH),5.07(s,2H,CH2in Bn),3.61(s,2H,1-H)；IRν: 3108,1614,1457,1408,1121,1074,861,779cm-1。

(5)4-芐氧基苯乙醇(6)的合成

在反應瓶中加入52.5g(10.17mmol)，碳酸鉀3.9g(28.47mmol)和DMF 15mL，攪拌使其溶解；滴加碘甲烷1.4mL(22.37mmol)，滴畢，于室溫反應6h。加入飽和食鹽水50mL，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1∶10)純化得白色固體4-芐氧基苯乙酸甲酯。

在反應瓶中加入氫化鋁鋰268mg(7.08mmol),冰浴冷卻，加入干燥THF 10mL，充分攪拌使其變?yōu)槿闈嵋?，緩慢滴?-芐氧基苯乙酸甲酯1.2g(4.72mmol)的THF(15mL)溶液，滴畢，回流(85℃)反應1h。用硅藻土抽濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A)純化得白色固體60.940g，收率63.3%,m.p.79.1℃～80.4℃;1H NMRδ: 7.46～6.94(m,9H,ArH),5.07(s,2H,CH2in Bn),3.84(t,J=6.6Hz,2H,2-H),2.83(t,J=6.6Hz,2H,1-H);13C NMR(125MHz)δ: 157.56,137.14,130.76,129.99,128.58,127.93,127.44,115.06,70.10,63.79,38.31;IRν: 3180,3040,1607,1519,1463,1124,1059cm-1;HR-MSm/z：Calcd for C15H16O2[M]228.2863,found 228.1150。

(6)4-芐氧基苯乙基-β-D-葡萄糖苷(7)的合成

在反應瓶中加入6286mg(1.25mmol)和干燥二氯甲烷10mL,充分攪拌下加入碳酸銀517mg(1.87mmol),分子篩(350℃活化)715mg和Ⅰ 771mg(1.87mmol)，于室溫避光反應36h。抽濾，濾餅用適量二氯甲烷洗滌，合并濾液和洗液，依次用飽和碳酸氫鈉(30mL)和飽和氯化鈉(3×20mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1∶10)純化得白色固體4-芐氧基苯乙基-β-D-四乙?；咸烟擒?。

在反應器中加入4-芐氧基苯乙基-β-D-四乙?；咸烟擒?91mg(0.34mmol)和無水甲醇8mL，攪拌使其溶解；加入甲醇鈉277mg(5.13mmol)，于室溫反應4h。用醋酸調(diào)至pH 6，減壓蒸除溶劑，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：B=V(甲醇)∶V(二氯甲烷)=1∶10]純化得白色固體795mg，收率49.7%,m.p.104.6℃～105.7℃;1H NMR(CD3OD)δ: 7.35～6.88(m,9H,ArH),5.04(s,2H,CH2in Bn),4.29(d,J=7.8Hz,1H,CH),4.07～3.16(m,8H,2′,3′,4′,5′,6′-H),2.88(dt,J=2.1Hz,7.5Hz,2H,3,4-H)；IRν: 3445,3348,3267,2945,1615,1502,1454,1269,1020cm-1。

(7)8的合成

在反應瓶中加入7183mg(0.46mmol)和無水乙醇10mL，攪拌使其溶解；加入10%鈀碳27mg，攪拌下于室溫反應24h(氫氣氛圍)。過濾，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：B)純化得白色固體883.8mg，收率60.7%,m.p.156.7℃～158.4℃；1H NMRδ: 7.07～6.68(m,4H,ArH),4.30(d,J=7.8Hz,1H,CH),4.05～3.16(m,8H,2′,3′,4′,5′,6′-H),2.85(dt,J=2.8Hz,7.8Hz,2H,3,4-H);13C NMRδ: 156.77,130.91,130.77,116.12,104.36,78.10,77.93,75.11,72.06,71.66,62.77,36.35;IRν: 3283,2920,1607,1532,1443,1251,1026cm-1;HR-MSm/z：Calcd for C14H20O7[M]300.3044,found 300.1191。

2 結(jié)果與討論

對酚羥基的保護主要有乙?；Ｗo和芐基保護[15-16]。實驗結(jié)果顯示，采用乙?；鞅Ｗo基，合成6和7的反應不易控制且產(chǎn)率較低。采用芐基保護，操作簡便、容易純化且產(chǎn)率相對較高。此外，也可利用此方法通過改變苯環(huán)上的取代基種類及位置合成7的類似物。

3 結(jié)論

本文以1為原料，經(jīng)7步反應合成8，總收率12.8%。該方法具有原料易得，反應條件溫和，總收率較高等優(yōu)點，為8的全合成提供了一條新的合成路線。

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TotalSynthesisofSalidroside

ZHANG Yi-xuan1a,ZHANG Chang-hao2,ZHAO Chun-hui1b, FU Xiao-lei1a,CHEN Yan-hua1a,LI Chang1a,LI Gao2,ZHAO Long-xuan1a,1b

( a.Chemistry and Chemical Engineering；b.Liaoning Provincial Key Laboratory of Biotechnology and Drug Discovery,1.Liaoning Normal University,Dalian 116029,China;2.Key Laboratory of Natural Resources of Changbai Mountain and Functional Molecules,Ministry of Education,College of Pharmacy,Yanbian University,Yanji 133002,China)

A key intermediate,4-(benzyloxy)phenethyl alcohol(6),was prepared by the reaction of protection,reduction,chlorination,cyanidation,hydrolysis,esterification,reduction from 4-hydroxybenzaldehyde.Salidroside with total yield of 12.8% was synthesized by coupling reaction of6with tetra-O-acetyl-D-glucopyranosyl bromide,and then removed the acetyl group and the benzyl group.The structures were confirmed by1H NMR,13C NMR,IR and HR-MS.

Salidroside;4-(benzyloxy)phenethyl alcohol;total synthesis

2014-05-23

國家自然科學基金資助項目(81160386)

張翼軒(1987-)，男，漢族，內(nèi)蒙古赤峰人，碩士研究生,主要從事藥物合成的研究。

趙龍鉉，教授，碩士生導師，E-mal: lxzhao@lnnu.edu;李鎬,教授，博士生導師,E-mal: gli@ybu.edu.cn

O625.31;R284.3

A

1005-1511(2014)06-0813-04