高玉華，樂文俊，程賀龍，陸鴻飛

(江蘇科技大學(xué) 生物與化學(xué)工程學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212003)

·研究簡報·

L-苯丙氨酸脲類化合物的合成工藝改進(jìn)*

高玉華，樂文俊，程賀龍，陸鴻飛

(江蘇科技大學(xué) 生物與化學(xué)工程學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212003)

以L-苯丙氨酸為原料，經(jīng)甲酯化反應(yīng)制得中間體丙谷胺酸甲酯鹽酸鹽(1)；以三乙胺為縛酸劑，1經(jīng)固體光氣活化制得苯丙氨酸異氰酸酯后，再分別與伯胺反應(yīng)合成了4個苯丙氨酸脲類化合物(3a～3d)，收率90.7%～94.2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，MS和X-衍射確證。

L-苯丙氨酸；脲類化合物；合成;工藝改進(jìn)

非對稱取代脲是一類在醫(yī)藥、化工及農(nóng)業(yè)上具有廣泛應(yīng)用的化合物[1-2]。脲化合物氮上的兩個氫均具有酸性，可與底物有效地形成雙氫鍵，降低底物不飽和雙鍵的電子云密度，使其更容易接受親核試劑的進(jìn)攻，從而催化C-C和C-雜原子的成鍵反應(yīng)[3]。因此，近年來設(shè)計并合成包含脲基的手性小分子催化劑備受關(guān)注[4]。

氨基酸是廉價易得的天然手性源，可衍生出多種手性催化劑，并應(yīng)用于不對稱合成反應(yīng)中，如氨基酸酰胺衍生物[5-6]、氨基酸酰肼衍生物[7]和氨基醇衍生物[8-9]等。苯胺異氰酸酯與L-苯丙氨酸合成手性雙取代不對稱脲的方法已有文獻(xiàn)報道[10-12]，該方法適用于異氰酸酯穩(wěn)定的胺類化合物。而對于其中兩個為氨基取代的吡啶化合物，往往只能得到副產(chǎn)物對稱脲。

為解決這一問題，本文對其進(jìn)行工藝改進(jìn)，選用L-苯丙氨酸為原料，經(jīng)甲酯化反應(yīng)制得中間體丙谷胺酸甲酯鹽酸鹽(1)；以三乙胺為縛酸劑，1經(jīng)固體光氣活化制得苯丙氨酸異氰酸酯(2);2再分別與伯胺(3a～3d)反應(yīng)合成了苯丙氨酸脲類化合物(4a～4d,Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，MS和X-衍射確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Yansco RY-51型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker-Avance DPX 400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent-6110型質(zhì)譜儀；Smart APEX II型X-射線衍射儀。

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)1的合成

在單口瓶中加入L-苯丙氨酸4.0g(24mmol)和無水甲醇25mL，冰浴冷卻，攪拌下緩慢滴加二氯亞砜加2mL，滴畢(反應(yīng)液由懸濁逐漸變?yōu)槌吻逋该?，反應(yīng)15min；于室溫反應(yīng)12h；于50℃反應(yīng)2h。減壓除溶，干燥得白色固體1。

(2)2的合成

在單口瓶中加入13.235g(15mmol)和二氧六環(huán)20mL，冰鹽浴冷卻，攪拌下依次緩慢滴加三乙胺1.5mL和三光氣2.968g(10mmol)的二氧六環(huán)(20mL)溶液，滴畢，回流(101℃)反應(yīng)3h。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓除溶得棕紅色油狀液體2。

(3)4a～4d的合成(以4a為例)

在單口瓶中加入鄰氯苯胺3a255mg(2mmol)和CH2Cl210mL，攪拌下于室溫緩慢滴加2410mg(2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，滴畢，反應(yīng)12h(TLC檢測)。減壓除溶，殘余物用乙酸乙酯溶解，飽和氯化鈉溶液(3×15mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸脫溶后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1]純化得白色固體4a0.626g。

用類似的方法合成白色固體4b～4d。

4a：收率94.2%，m.p.142℃～143℃;1H NMRδ：7.97(dd,J=8.2Hz,1.2Hz,1H),7.33～7.25(m,3H),7.15(ddd,J=12.8Hz,11.2Hz,6.9Hz,4H),6.95(dd,J=11.0Hz,4.4Hz,1H),6.79(s,1H),5.39(d,J=7.3Hz,1H),4.84(d,J=7.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.12(dd,J=13.0Hz,5.8Hz,2H)。

4b: 收率91.5%，m.p.92℃～93℃;1H NMRδ：7.27(dd,J=8.6Hz,2.0Hz,2H),7.23(dd,J=6.8Hz,4.3Hz,3H),7.19(dd,J=8.6Hz,1.3Hz,2H),7.13～7.08(m,2H),7.08～7.02(m,1H),6.82(s,1H),5.51(d,J=7.9Hz,1H),4.84(dt,J=7.9Hz,6.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.09(ddd,J=41.1Hz,13.8Hz,6.0Hz,2H)。

4c: 收率93.2%，m.p.101℃～102℃;1H NMRδ：9.95(s,1H),9.47(s,1H),8.05(d,J=4.9Hz,1H),7.59～7.47(m,1H),7.35～7.16(m,5H),6.84(dd,J=10.9Hz,6.1Hz,2H),4.91(q,J=6.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.21(d,J=6.2Hz,2H)。

4d: 收率90.7%，m.p.111℃～112℃;1H NMRδ：10.00(s,1H),8.52(s,1H),7.95(d,J=5.3Hz,1H),7.35～7.29(m,2H),7.28～7.22(m,3H),6.77～6.53(m,2H),4.91(dd,J=13.7Hz,6.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.21(s,2H),2.31(s,3H)。

(4)5a的合成

在單口瓶中加入4a333mg(1.0mmol)，NaBH4151mg(4.0mmol)和THF 8mL，冰鹽浴冷卻，攪拌15min后緩慢滴加H2O 2mL，滴畢，反應(yīng)12h(TLC跟蹤)。加水10mL，減壓除去THF，用DCM萃取，飽和氯化鈉溶液(3×15mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶后用乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體5a，產(chǎn)率87%，m.p.108℃～109℃;1H NMRδ：7.84(dd,J=8.2Hz,1.2Hz,1H),7.67～7.07(m,9H),6.95(td,J=7.9Hz,1.3Hz,1H),4.13～3.96(m,1H),3.64(ddd,J=16.6Hz,11.0Hz,4.5Hz,2H),2.86(d,J=7.2Hz,2H)。

2 結(jié)果與討論

2．1 合成

中間體2的合成是整個合成路線中的關(guān)鍵，本文以三光氣代替劇毒的光氣，反應(yīng)更安全。4a在THF和水的混合溶劑中被NaBH4快速且溫和的還原為相應(yīng)的醇5a，反應(yīng)單一，產(chǎn)物不消旋，無需柱層析純化。

2．2 表征

(1)1H NMR

對比4a與5a的1H NMR譜圖(圖略)，發(fā)現(xiàn)3.73處的三重質(zhì)子峰消失，而在2.86處多出兩重質(zhì)子峰，表明甲酯基團(tuán)被還原為醇基。

(2)X-ray

圖 1 5a的X-ray譜圖Figure 1 X-ray pattern of 5a

為進(jìn)一步明確5a的構(gòu)型，對其進(jìn)行X-ray分析，結(jié)果見圖1。由圖1可見，NaBH4選擇性還原4a的甲酯基團(tuán)，對脲骨架不產(chǎn)生影響。

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ProcessImprovementonSynthesisofL-phenylalanineDerivatives

GAO Yu-hua,LE Wen-jun,CHENG He-long,LU Hong-fei

(School of Biological and Chemical Engineering,Jiangsu University of Science and Technology,Zhenjiang 212003,China)

An intermediate,1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-aminium chloride(1),was prepared by methyl-esterification of L-phenylalanine.Four L-phenylalanine Derivatives in yield of 90.7%～94.2were synthesized by activation of1via triphosgene,using triethylamine as the acid acceptor,and then reacted with primary amine.The structures were confirmed by1H NMR,MS and X-ray diffraction.

L-phenylalanine；urea derivative；synthesis；process improvement

2014-04-22

國家自然科學(xué)基金資助項目(21201087)

高玉華(1963-)，男，漢族，江蘇阜寧人，高級工程師，主要從事有機(jī)合成與電化學(xué)功能材料的研究。E-mail: gaoyuhua1964@163.com

O623.73;O621.3

A

1005-1511(2014)06-0807-03