張逸偉，吳澤秋，林東恩，廖 能

(華南理工大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，廣東 廣州 510640)

·快遞論文·

新型8-位取代腺苷衍生物的合成*

張逸偉，吳澤秋，林東恩，廖 能

(華南理工大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，廣東 廣州 510640)

以腺苷為原料，經(jīng)溴代反應(yīng)制得8-溴-腺苷(2)；2與單取代芳?；哙航?jīng)取代反應(yīng)合成了5個新型的8-位取代腺苷衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS表征。

腺苷；哌嗪；合成

核苷類似物是一類重要的抗腫瘤抗病毒藥物，對核苷修飾改性是近年的研究熱點之一[1-3]。腺苷(1)作為核苷的成員之一，具有極好的生物活性，在心血管疾病的診斷與治療方面發(fā)揮著重要的作用[4]。1的類似物也具有良好的生物活性，如：氯法拉濱、克拉利濱、S-腺苷甲硫氨酸和阿糖腺苷等[5-7]，均具有較好的抗腫瘤活性。此外，8-氯-腺苷和8-氨基-腺苷這樣的8-位取代腺苷衍生物也被證明具有極高的抗腫瘤活性[8-9]。

芳?；哙壕哂辛己玫纳锘钚?，是抗高血壓藥物α-受體阻滯劑發(fā)揮藥理作用的成分[10]，也是抗腫瘤藥物的重要結(jié)構(gòu)[11-12]。本文利用結(jié)構(gòu)拼合原理，以1為原料，經(jīng)溴代反應(yīng)制得8-溴-腺苷(2);2與單取代芳?；哙航?jīng)取代反應(yīng)合成了5個新型的8-位取代腺苷衍生物(5a～5e，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀(溫度未校正)；Bruker AVANCE Digital 400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker maxic Impact-Agilent 1290型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1．2 合成

(1)2的合成

在單口燒瓶中依次加入15.0g(18.7mmol)，溴4.5g(28.0mmol)和乙酸-乙酸鈉緩沖溶液(0.5mol·L-1，pH 4.0)250mL,攪拌下于室溫反應(yīng)24h。加入適量亞硫酸鈉除去過量的溴，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 8；過濾，濾餅依次用水和異丙醇洗滌，于50℃干燥得黃色固體25.38g，產(chǎn)率83.1%，m.p.210℃～212℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.13(s，1H，2-H)，7.58(s，2H，NH2)，5.84(d，J=6.8Hz，1H，1′-H)，5.50(dd，J=8.6Hz，3.9Hz，1H，5′-OH)，5.47(d，J=6.3Hz，1H，3′-OH)，5.24(d，J=4.5Hz，1H，2′-OH)，5.10(dd，J=11.9Hz，6.4Hz，1H，2′-H)，4.20(td，J=4.8，2.4Hz，1H，3′-H)，3.98(m，1H，4′-H)，3.69(m，1H，5′-H)，3.53(m，1H，5′-H)；ESI-MSm/z：346.0{[M+H]+}。

(2)4a～4e的合成(以4a為例)

在單口燒瓶中依次加入氫氧化鈉0.80g(20mmol)，苯甲酸3a4.64g(20mmol)及混合溶劑[V(乙腈)∶V(水)=3∶2]70mL，攪拌使其溶解；加入三聚氯氰(TCC)1.12g(6.67mmol)，于室溫反應(yīng)15min得溶液A。

于0.5h內(nèi)向A中滴加哌嗪2.58g(30mmol)的乙腈(20mL)溶液，滴畢，反應(yīng)0.5h。過濾，濾液于50℃旋蒸除去大部分乙腈，剩余溶液用2mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 2，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，水層用10%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 10。用二氯甲烷(4×20mL)萃取，合并有機層，依次用10%碳酸鈉溶液(2×10mL)和水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓除溶得黃色液體4a，收率59.5%；1H NMRδ：7.42(m，5H，ArH)，3.77(s，2H，CH2)，3.44(s，2H，CH2)，2.93(s，2H，CH2)，2.85(s，2H，CH2)；ESI-MS m/z：191.1{[M+H]+}。

以3b～3e替代3a，用類似的方法合成4b～4e。

4b：黃色液體，收率62.7%；1H NMRδ：7.33(m，4H，ArH)，4.01(br s，4H，CH2)，3.27(br s，4H，CH2)，2.71(q，J=8.0Hz，2H,CH2CH3),1.27(t，3H，J=8.0Hz，CH3)；ESI-MSm/z：219.2{[M+H]+}。

4c：黃色液體，收率65.2%；1H NMRδ：7.39(d，J=8.0Hz，2H,ArH)，6.92(d，J=8.0Hz，2H,ArH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.63(br s，4H，CH2)，2.88(br s，4H，CH2)；ESI-MSm/z：221.1{[M+H]+}。

4d：黃色液體，收率58.3%；1H NMRδ：7.47(m，4H，ArH)，3.63(br s，4H，CH2)，3.10(br s，4H，CH2)；ESI-MSm/z: 225.1﹛[M+H]+﹜。

4e：黃色固體，收率44.6%，m.p.152℃～154℃；1H NMRδ：8.28(d，J=8.0Hz，2H,ArH)，7.58(d，J=8.0Hz，2H,ArH)，3.78(br s，2H，CH2)，3.34(br s，2H，CH2)，2.97(br s，2H，CH2)，2.82(br s，2H，CH2)；ESI-MSm/z：236.1{[M+H]+}。

(3)5a～5e的合成(以5a為例)

在單口燒瓶中依次加入4a1.9g(10mmol)，22.29g(6.67mmol)，三乙胺0.68g(6.67mmol)和DMF 15mL；攪拌下于110℃(回流)反應(yīng)10h。冷卻至室溫，加水60mL，靜置1h;過濾，濾餅依次用水和異丙醇洗滌，用乙醇重結(jié)晶得5a。

用類似的方法合成5b～5e。

5a：白色固體，收率81.8%，m.p.181℃～182℃；1H NMRδ：8.04(s，1H，2-H)，7.47(m，5H，PhH)，7.09(s，2H，NH2)，5.79(dd，J=9.2Hz，J=3.2Hz，1H，1′-H)，5.73(d，J=7.3Hz，1H，5′-OH)，5.44(d，J=6.9Hz，1H，3′-OH)，5.21(d，J=4.4Hz，1H，2′-OH)，5.05(d，J=5.5Hz，1H，2′-H)，4.18(m，1H，3′-H)，3.96(m，1H，4′-H)，3.66(m，1H，5′-H)，3.53(m，1H，5′-H)，3.35(br s，4H，CH2)，3.21(br s，4H，CH2)；ESI-MSm/z：456.0{[M+H]+}。

5b: 白色固體，收率84.0%，m.p.189℃～190℃；1H NMRδ：8.00(s，1H，2-H)，7.33(m，4H，ArH)，7.09(s，2H，NH2)，5.79(dd，J=9.3Hz，J=3.1Hz，1H，1′-H)，5.72(d，J=7.3Hz，1H，5′-OH)，5.43(d，J=6.9Hz，1H，3′-OH)，5.21(d，J=4.5Hz，1H，2′-OH)，5.05(dd，J=12.4Hz，J=6.9Hz，1H，2′-H)，4.18(m，1H，3′-H)，3.96(m，1H，4′-H)，3.67(m，1H，5′-H)，3.53(m，1H，5′-H)，3.36(br s，4H，CH2)，3.20(br s，4H，CH2)，2.65(q，J=7.5Hz，2H，CH2CH3)，1.21(t，J=7.6Hz，3H，CH3)；ESI-MSm/z：484.1{[M+H]+}。

5c: 白色固體，收率83.2%，m.p.195℃～196℃；1H NMRδ：8.00(s，1H，2-H)，7.40(m，2H，ArH)，7.09(s，2H，NH2)，7.01(m，2H，ArH)，5.78(dd，J=9.2Hz，J=3.2Hz，1H，1′-H)，5.73(d，J=7.3Hz，1H，5′-OH)，5.43(d，J=6.8Hz，1H，3′-OH)，5.21(d，J=4.5Hz，1H，2′-OH)，5.05(dd，J=12.4Hz，J=6.9Hz，1H，2′-H)，4.18(m，1H，3′-H)，3.96(m，1H，4′-H)，3.81(s，3H，OCH3)，3.67(m，3H，5′-H)，3.52(m，1H，5′-H)，3.34(br s，4H，CH2)，3.20(br s，4H，CH2)；ESI-MSm/z：486.1{[M+H]+}。

5d：白色固體，收率90.7%，m.p.180℃～181℃；1H NMRδ：8.03(s，1H，2-H)，7.55(m，5H，ArH)，7.19(s，2H，NH2)，5.78(dd，J=9.2Hz，3.2Hz，1H，1′-H)，5.72(d，J=7.2Hz，1H，5′-OH)，5.42(d，J=6.7Hz，1H，3′-OH)，5.20(d，J=4.0Hz，1H，2′-OH)，5.06(dd，J=12.3Hz，J=6.4Hz，1H，2′-H)，4.18(m，1H，3′-H)，3.96(m，1H，4′-H)，3.67(m，1H，5′-H)，3.52(m，2H，5′-H)，3.38(br s，4H，CH2)，3.22(br s，4H，CH2)；ESI-MSm/z：490.2{[M+H]+}。

5e：黃色固體，收率87.3%，m.p.212℃～213℃；1H NMRδ：8.31(d，J=8.8Hz，2H，ArH)，8.03(s，1H，2-H)，7.74(d，J=8.8Hz，2H，ArH)，7.08(s，2H，NH2)，5.77(dd，J=9.3Hz，J=3.3Hz，1H，1′-H)，5.71(d，J=7.3Hz，1H，5′-OH)，5.42(d，J=6.8Hz，1H，3′-OH)，5.20(d，J=4.5Hz，1H，2′-OH)，5.05(dd，J=12.4Hz，J=7.0Hz，1H，2′-H)，4.18(m，1H，3′-H)，3.95(m，1H，4′-H)，3.66(m，1H，5′-H)，3.52(m，1H，5′-H)，3.40(br s，4H，CH2)，3.16(br s，4H，CH2)；ESI-MSm/z：501.1{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

在4的合成中，分別考察了溶劑(乙腈、丙酮、四氫呋喃和二氧六環(huán))對4收率的影響。實驗結(jié)果表明，以乙腈作為溶劑時，4的收率最高。

合成2時，緩沖體系對收率影響很大，緩沖體系的pH大于7時，2收率幾乎為0；最終選擇pH 4.0的乙酸-乙酸鈉為緩沖體系。

5的合成需要在堿催化下進(jìn)行，如果不加入三乙胺，反應(yīng)將無法進(jìn)行完全。本文也曾嘗試使用甲醇或乙醇代替DMF作溶劑，但結(jié)果表明，常壓下反應(yīng)程度均較低；僅在封管中進(jìn)行時，才能反應(yīng)完全，且收率與DMF為溶劑時相近。溫度對5收率的影響也比較大，溫度過低，反應(yīng)不完全，溫度過高，副反應(yīng)增加。

3 結(jié)論

本文創(chuàng)造性地將具有良好生物活性的腺苷與單取代芳?；哙浩春显谝黄穑铣闪?個新型的8-位取代腺苷衍生物。該方法具有合成路線簡便，操作簡單，后處理方便，收率較高等優(yōu)點，可為新型核苷類藥物的合成提供參考。

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SynthesisofNovel8-SubstitutedAdenosineDerivatives

ZHANG Yi-wei,WU Ze-qiu,LIN Dong-en,LIAO Neng

(School of Chemistry and Chemical Engineering，South China University of Technology，Guangzhou 510640，China)

Five novel 8-substituted adenosine derivatives were synthesized by the substitution reaction ofN-aroyl-piperazine with 8-bromoadenosine prepared by bromination reaction from adenosine.The structures were characterized by1H NMR and ESI-MS.

adenosine;piperazine;synthesis

2013-08-30；

2014-07-25

張逸偉(1965-)，男，漢族，廣東普寧人，副教授，主要從事精細(xì)化學(xué)品的合成研究。E-mail: chyiwei@scut.edu.cn

O629.7

A

1005-1511(2014)06-0789-04