葉 青 張立波 范榮梅 李俊敏 郝 青 趙靈悅

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病。作為一類慢性進(jìn)展性肺部疾病，其氣流受限不完全可逆，病情呈進(jìn)行性發(fā)展，主要的臨床癥狀是呼吸困難，嚴(yán)重時(shí)會(huì)造成患者運(yùn)動(dòng)能力退化，甚至死亡[1]。在我國，COPD發(fā)病率逐年上升，不僅嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，也加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。藥物治療的主要目的是緩解癥狀、減少發(fā)展次數(shù)以及改善生活質(zhì)量。目前常用的控制COPD的主要藥物是吸入型支氣管擴(kuò)張劑和吸入型糖皮質(zhì)激素激素。本研究通過布地奈德福莫特羅聯(lián)合應(yīng)用噻托溴銨治療重度COPD穩(wěn)定期患者，取得了較好的效果，報(bào)道如下。

資料與方法

一、 臨床資料

選取2011年5月至2013年5月在我科住院的重度COPD患者90例，其中男51例，女39例，平均年齡51～82歲，平均(52.6±7.0)歲。所有病例符合以下條件：①均符合重度COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②既往無支氣管哮喘病史、心血管疾病、自身免疫性疾病以及其他肺部疾??；③2周內(nèi)無急性發(fā)作史及應(yīng)用抗生素史；④1個(gè)月內(nèi)未使用口服或吸入糖皮質(zhì)激素治療，入組前停用長(zhǎng)效支氣管舒張劑至少2周，停用短效支氣管舒張劑至少48 h。90例患者以診治時(shí)間進(jìn)行編號(hào)，按照隨機(jī)數(shù)字表，按1︰1分配到對(duì)照組和試驗(yàn)組。試驗(yàn)組45例，對(duì)照組45例，試驗(yàn)組使用噻托溴銨與布地奈德福莫特羅聯(lián)合治療，對(duì)照組則單一使用布地奈德福莫特羅治療。兩組患者的年齡、性別、文化程度、病情輕重等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、實(shí)驗(yàn)方法

兩組患者在給予吸氧、抗炎、解痙、平喘等基礎(chǔ)治療上，對(duì)照組：吸入布地奈德福莫特羅粉劑(商品名：信必可都保，160 μg/4.5 μg/吸)，1吸/次，2次/d。試驗(yàn)組：基礎(chǔ)治療上給予噻托溴銨(商品名：思力華)與布地奈德福莫特羅聯(lián)合治療。使用方法：噻托溴銨18 μg，1吸/次，1次/d，布地奈德福莫特羅用法同前。吸入后清水漱口，治療周期6個(gè)月。

1. 療效判定標(biāo)準(zhǔn): 呼吸困難以改良的英國醫(yī)學(xué)研究會(huì)呼吸困難量表(mMRC評(píng)分[3])為評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，共有0～4級(jí)：除做劇烈運(yùn)動(dòng)以外不會(huì)發(fā)生呼吸困難為0級(jí)；行走于斜坡或快速行走于平地時(shí)發(fā)生呼吸困難為1級(jí)；比大多數(shù)人慢的速度行走于平地時(shí)發(fā)生呼吸困難，或在停止行走15 min后依舊呼吸困難為2級(jí)；在平地上停止行走數(shù)分鐘后依舊呼吸困難為3級(jí)；進(jìn)行穿衣等非常輕微的活動(dòng)時(shí)發(fā)生呼吸困難，并無法出門為4級(jí)。

2. 運(yùn)動(dòng)耐力評(píng)定: 治療前后進(jìn)行6 min步行實(shí)驗(yàn)(6 minutes walking test, 6MWT)，在室內(nèi)長(zhǎng)走廊來回步行，測(cè)量6 min所能行走的距離。

3. 血?dú)夥治鲋笜?biāo)的檢測(cè): 對(duì)治療前后的動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動(dòng)脈氧分壓(PaO2)進(jìn)行檢測(cè)。

4. 肺功能指標(biāo)觀察: 對(duì)治療前后患者的用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、1 s用力呼氣量(FEV1)與FEV1/FVC進(jìn)行檢測(cè)。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般情況

兩組間性別構(gòu)成比及年齡分布通過χ2和t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示組間性別構(gòu)成比(χ2=1.131，P>0.05)及年齡(t=1.340，P>0.05)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。

表1 研究對(duì)象性別構(gòu)成比及年齡分布特點(diǎn)

二、6MWT、呼吸困難改善結(jié)果

治療前兩組患者6MWT、呼吸困難情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后兩組患者6MWT、呼吸困難均有一定程度的改善，治療后組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，見表2。

表2 兩組患者治療前后6MWT、呼吸困難改善評(píng)分比較

三、兩組患者肺功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)的改善

試驗(yàn)組患者的肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、FEV1/FVC的改善均較對(duì)照組明顯，血?dú)夥治鲋笜?biāo)PaCO2下降、PaO2升高均較對(duì)照組明顯，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，見表3。

四、兩組患者肺功能指標(biāo)的改善

試驗(yàn)組患者的FVC、FEV1、FEV1/FVC的改善均較對(duì)照組明顯，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，見表4。

噻托溴銨的不良反應(yīng)主要為口干、竇性心動(dòng)過速、口腔潰瘍、鼻竇炎、咽炎、排尿困難等。試驗(yàn)組未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無因不良反應(yīng)而提前退出研究者。

討 論

COPD是一種具有氣流受限為特征的疾病，肺功能進(jìn)行性下降，重度COPD患者肺功能下降速度更快，反復(fù)急性發(fā)作的頻次也增多，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者及社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。所以，延緩肺功能的進(jìn)一步惡化、減少急性加重的次數(shù)、盡可能延長(zhǎng)患者生命是治療COPD的主要目標(biāo)。COPD急性發(fā)作時(shí)，關(guān)鍵機(jī)制是氣道內(nèi)、肺實(shí)質(zhì)和血管的慢性炎癥，從而導(dǎo)致的氣流受限及氣道阻塞，即使在穩(wěn)定期內(nèi)，炎癥反應(yīng)仍然存在，所以對(duì)于COPD患者來說，治療持續(xù)存在，穩(wěn)定期的治療也很重要[4-5]。臨床上常規(guī)治療采用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑來緩解臨床癥狀、改善肺部通氣及氣體交換，減輕局部炎癥反應(yīng)，從而延緩肺功能進(jìn)行性惡化、延緩疾病進(jìn)展[6]。

布地奈德福莫特羅是由布地奈德與福莫特羅兩種成分組成，福莫特羅是一種長(zhǎng)效、高選擇性β2受體激動(dòng)劑，與β2受體選擇性結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，使痙攣的支氣管保持舒張狀態(tài)[7]。福莫特羅還可激活無活性的糖皮質(zhì)激素受體，提升糖皮質(zhì)激素的抗炎作用。布地奈德可對(duì)氣道炎癥發(fā)揮作用，對(duì)炎癥細(xì)胞的活化與相關(guān)因子的生成形成抑制，抑制嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞的活性，還能增加β2受體的mRNA，對(duì)氣道重塑給予有效預(yù)防[8]。噻托溴銨是異丙托溴銨的衍生物，是一種新型長(zhǎng)效抗膽堿能藥物，它可選擇性的對(duì)膽堿M1與M3受體產(chǎn)生作用，M1和M3的慢速解離作用使得噻托溴銨具有長(zhǎng)效特性，所以1次/d使用即可達(dá)到較滿意效果。噻托溴銨還能減少氣道分泌物、抑制上皮細(xì)胞釋放5-羥基花生四烯酸、抑制肺泡巨噬細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞趨化活性物質(zhì)[9]，有一定的抗炎作用，能使氣道24 h開放。長(zhǎng)期吸入可以減少靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)肺過度充氣，改善吸氣量和肺功能，延緩肺功能下降速度，從而改善呼吸困難和急性發(fā)作的頻率[1,10-11]。

表3 兩組患者肺功能、動(dòng)脈血?dú)獾母纳魄闆r

表4 兩組患者肺功能的改善情況

本研究表明，兩組患者呼吸困難均有改善，但試驗(yàn)組患者的呼吸困難改善更明顯(P<0.05)，試驗(yàn)組患者的動(dòng)脈血?dú)庖约胺喂δ苤笜?biāo)的改善也優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨治療重度COPD患者的療效更佳，這與國外的研究結(jié)果基本相符[12-13]。重度COPD患者年齡多偏大，隨著年齡的增長(zhǎng)，β受體敏感性下降，因?yàn)榇祟惢颊卟∏橐追磸?fù)發(fā)作，長(zhǎng)期使用β2受體激動(dòng)劑使氣道內(nèi)β2受體下調(diào)而影響藥物作用，這也是為什么長(zhǎng)期單純使用β2受體激動(dòng)劑后藥物的效果變差的原因。而糖皮質(zhì)激素可上調(diào)β2受體數(shù)量，還可增加β2受體敏感性[14]，所以使用布地奈德福莫特羅這種聯(lián)合制劑的效果要優(yōu)于使用單一的β2受體激動(dòng)劑[15]。噻托溴銨是針對(duì)支氣管平滑肌M受體的藥物，對(duì)β受體影響小，反而可延長(zhǎng)β2受體激動(dòng)劑的療效，故噻托溴銨與布地奈德福莫特羅聯(lián)合使用可以達(dá)到協(xié)同增效的作用[16]。本研究中試驗(yàn)組治療后的6 min步行實(shí)驗(yàn)距離、呼吸困難評(píng)分、肺功能、血?dú)夥治鼋Y(jié)果均較治療前明顯改善(P<0.05)。在實(shí)驗(yàn)中未發(fā)生因使用布地奈德福莫特羅和噻托溴銨粉吸入劑出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出研究者，說明布地奈德福莫特羅和噻托溴銨的安全性可靠，患者容易接受和使用?？傊?，重度COPD穩(wěn)定期患者聯(lián)合使用布地奈德福莫特羅和噻托溴銨可以更好的改善肺功能、延緩病情進(jìn)展，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床推廣使用。

參 考 文 獻(xiàn)

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