傅 華 許 瑜 田仲澤 岳養(yǎng)軍

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約占肺癌發(fā)病率的80%左右，是目前發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，預(yù)后較差，5年生存率在15%左右[1]，死亡原因多是由于發(fā)生遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移所致，其中腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為30%，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生后患者多在1～3月內(nèi)死亡[2-3]。放射治療即普通全腦放療(whole brain radiotherapy，WBRT)或立體定向放療(stereotactic radiotherapy, SRT)是目前在臨床應(yīng)用較為廣泛的治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的方法。本研究回顧103例經(jīng)過放射治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者臨床資料，分析其生存期及影響預(yù)后因素，參照美國放射治療協(xié)作組(RTOG)推薦的分級預(yù)后指數(shù)(graded prognostic assessment, GPA)及體能狀態(tài)評分(ECOG)進(jìn)行預(yù)后分析[4-5]，以期對臨床治療給予一些指導(dǎo)，從而有助于提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存率、改善生存質(zhì)量。

資料與方法

一、一般資料

選取2004年1月至2010年11月我院收治的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者103 例。男性65例、女性38例，年齡37～83 歲，平均年齡57歲。

二、治療方法

1．入組標(biāo)準(zhǔn)：隨訪資料完整、確診為NSCLC腦轉(zhuǎn)移的患者，并且進(jìn)行了針對腦轉(zhuǎn)移病灶的系統(tǒng)放射治療。

2．治療方法：全組患者給予針對腦轉(zhuǎn)移病灶的放射治療。WBRT采用6MV-X線兩側(cè)野對穿照射，放射劑量為：30～40 Gy/2～3 W，5F/W，單發(fā)轉(zhuǎn)移病灶局部縮野，后期追加劑量為5～20 Gy，5F/W；其中35例患者給予SRT，周邊劑量為3～8 Gy，平均5 Gy，總治療次數(shù)為2～18次，平均10次，每周治療3～5次。放射治療同期配合激素和脫水等對癥處理。

3．主要觀察指標(biāo)：性別、年齡、ECOG評分、吸煙史、分級預(yù)后評估指數(shù)(graded prognostic assessment, GPA)、病理類型、同步腦轉(zhuǎn)移情況(確診肺癌一月內(nèi)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移為同步腦轉(zhuǎn)移)、腦轉(zhuǎn)移病灶的治療方法、靶向藥物治療情況，見表1。以中位生存期、1年生存率及2年生存率評價(jià)遠(yuǎn)期療效。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。生存分析采用Kaplan-Meier法，各個(gè)亞組間GPA比較采用Log-Rank分析，以風(fēng)險(xiǎn)比例模型(COX模型)進(jìn)行多因素生存相關(guān)危險(xiǎn)因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 分級預(yù)后評估(GPA)

結(jié) 果

一、生存期

103例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者全部隨訪，隨訪率為100%?？傮w生存期為1～68個(gè)月；中位生存期為10個(gè)月(95%CI：7.231～12.769個(gè)月)，1年生存率為46.0% ，2年生存率為22.0%。全組患者生存曲線，見圖1。

圖1 全組患者生存曲線圖

二、影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者放療后預(yù)后的多因素分析

COX多因素分析提示：ECOG、GPA是影響患者生存率的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。而患者病理類型、同步腦轉(zhuǎn)移情況、是否使用靶向藥物治療對于預(yù)后的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。模型全卡方檢測值：32.614，P=0.000，(P<0.05)，模型有顯著意義，見表2。

三、分級預(yù)后評估法(GPA)

按照GPA分值分四組，分析結(jié)果為：0～1分組中位生存期2個(gè)月(95%CI：1.219～2.781)；1.5～2.5分組中位生存期5個(gè)月(95%CI：3.205～6.795)；3分組中位生存期16個(gè)月(95%CI：12.528～19.472)；3.5～4 分組中位生存期15個(gè)月(95%CI：6.489～23.511)。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果顯示4組間生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000)，見圖2。

圖2 GPA分組分析后生存曲線

表2 103例NSCLC腦轉(zhuǎn)移放療后患者預(yù)后COX多因素分析

因素BSEWalddfSig.Exp(B)95.0% CI for Exp(B)LowerUpperECOG評分-0.5570.2485.06010.0240.5730.3530.931是否同步腦轉(zhuǎn)移-0.2760.1842.24010.1340.7590.5291.089病理類型0.2900.2121.87910.1701.3370.8832.024靶向治療0.1840.2060.79810.3721.2020.8031.801GPA0.5240.14712.76510.0001.6891.2672.253

討 論

目前NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療仍以姑息性治療為主，化療、放射治療以及分子靶向治療為主要治療方式。

一、化療及靶向藥物治療

臨床上，化療是肺癌腦轉(zhuǎn)移較為常用的治療方法。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為由于血腦屏障(blood brainbarrier)正常作用的發(fā)揮，使普通化療藥物難以透過血腦屏障到達(dá)病灶位置，殺滅腫瘤細(xì)胞，但是已有的相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明微小的腦轉(zhuǎn)移病灶就可以破壞血腦屏障的正常功能[6]。亞硝脲類如尼莫司汀(ACNU) 、司莫司汀(MeCCNU)、順鉑(DDP)、紫杉醇(PTX)、替尼泊苷(VM- 26)、拓?fù)涮婵?topotecan)和替莫唑胺(temozolomide)等[7-9]在治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移中有一定效果。由于本研究為臨床病例資料的回顧性分析，存在有化療療程、化療方案、化療時(shí)間等關(guān)乎于化療療效的重要資料記錄不全的問題，故在本研究中未將化療作為一項(xiàng)獨(dú)立的觀察因子列入生存因素分析。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI) 如吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)等在NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療中也取得了一些療效，得到了越來越多的肯定[10-11]。有觀點(diǎn)認(rèn)為可以把TKI作為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的一線用藥[12]，其具有療效可靠、起效迅速、毒副反應(yīng)相對較輕、患者的耐受性好等特點(diǎn)。文獻(xiàn)報(bào)告NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者使用吉非替尼聯(lián)合WBRT治療對改善患者生活質(zhì)量，提高患者生存期有重要作用[13-14]。但是在本研究結(jié)果中靶向藥物治療對患者遠(yuǎn)期生存的影響并沒用表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢，分析原因可能為使用靶向藥物治療的病例資料數(shù)量較少，其生存優(yōu)勢被較大樣本量的非靶向治療組所掩蓋。

二、放射治療

放射治療作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)治療方式，其療效已經(jīng)為大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可[15-16]。但是WBRT也存在諸多的并發(fā)癥，如急性腦水腫、惡心、嘔吐、視網(wǎng)膜病變、癡呆等。放射性腦水腫和周邊正常腦組織的損傷致使放射劑量難以提高，對遠(yuǎn)期療效缺乏有力影響[17]。立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)是利用立體定向技術(shù)對病變部位進(jìn)行單次大劑量照射，分次照射治療方案為SRT。SRS有定位精確，靶區(qū)內(nèi)外劑量落差大，副作用小，并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)。臨床上常將其稱為γ刀(伽馬刀)或者X線刀。一項(xiàng)對日本2390例腦轉(zhuǎn)移瘤患者病例資料的分析研究認(rèn)為，對腦轉(zhuǎn)移病灶僅進(jìn)行單一的伽瑪?shù)吨委?，可以減少對周圍正常腦組織的損傷，維持腦神經(jīng)基本正常功能[18]。Kepka等[19]認(rèn)為WBRT是腦轉(zhuǎn)移瘤常規(guī)治療方法，可以與SRT聯(lián)合治療數(shù)量有限的腦轉(zhuǎn)移瘤。Chao等[20]也認(rèn)為對WBRT后復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行SRS治療對改善局部控制率、提高生存率有積極影響?？梢娔壳芭R床上對使用SRS治療腦轉(zhuǎn)移病灶的療效也是肯定的。所以在臨床工作中如何更好地為患者制定具體放療計(jì)劃對提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療療效顯得尤為重要。

預(yù)防性全腦放射治療(prophylactic cranial irradiation, PCI)在小細(xì)胞肺癌(small cell lung carcinoma, SCLC)的治療中應(yīng)用較為廣泛，因?yàn)橄鄬SCLC來說，SCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率更大。目前也有一些觀點(diǎn)認(rèn)為，在NSCLC患者中可以實(shí)施PCI，特別是對于那些發(fā)生腦轉(zhuǎn)移可能性比較大的進(jìn)展期非鱗癌患者，在原發(fā)病灶控制良好，尚未發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之前，應(yīng)該給予PCI治療，對其預(yù)后將產(chǎn)生積極影響[19]。在局部晚期的NSCLC患者中實(shí)施PCI治療，可降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)或者延長無腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的時(shí)間[21]。但是實(shí)施PCI治療也會導(dǎo)致急性腦水腫、顱內(nèi)壓增高等近期不良反應(yīng)發(fā)生率的相應(yīng)增加[19]。

所以關(guān)于PCI能否作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的常規(guī)治療方案，目前尚缺乏大規(guī)模的臨床研究資料支持，在我們的研究中也沒有發(fā)現(xiàn)這樣的病例資料，故無法就PCI是否對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后產(chǎn)生影響做出判斷。

三、其它方面

ECOG評分是對患者體能狀態(tài)進(jìn)行綜合性評估的指標(biāo)，它能夠體現(xiàn)患者的腫瘤負(fù)荷情況及耐受抗腫瘤治療的能力。作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立預(yù)后因素，已經(jīng)獲得肯定，并在我們的研究中也有所體現(xiàn)。RTOG提出了兩個(gè)預(yù)后指數(shù)：RPA (recursive partitioning analysis)[22]和GPA。RPA是根據(jù)患者的體能狀態(tài)評分、年齡以及顱外原發(fā)腫瘤控制與否提出的分組模型，是目前臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后分析指數(shù)。相關(guān)的回顧性分析研究證實(shí)了RPA分層分析的可行性，對指導(dǎo)預(yù)后有意義[19,23]。但是經(jīng)過長期臨床驗(yàn)證實(shí)踐，普遍認(rèn)為RPA在細(xì)致性方面還有所欠缺。RPA就顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的具體數(shù)目，原發(fā)病灶的控制與否，顱外轉(zhuǎn)移的情況未進(jìn)行獨(dú)立評估，也沒有詳細(xì)劃分患者的年齡、體能狀態(tài)評分。故在此基礎(chǔ)上RTOG依據(jù)9508號試驗(yàn)數(shù)據(jù)提出了一種新的預(yù)后指數(shù)GPA。GPA預(yù)后指數(shù)細(xì)化了預(yù)后組群(RPA分3組，GPA分4組)，針對各項(xiàng)預(yù)后因素進(jìn)行了獨(dú)立評分，同時(shí)將腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目作為一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后因子。GPA分組更為細(xì)致，對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后影響因素納入的更為全面，對臨床的指導(dǎo)意義更強(qiáng)。經(jīng)過對1960例患者臨床研究的總結(jié)，證實(shí)了GPA是一種良好的預(yù)后指數(shù)[24]。我們的研究同樣顯示GPA 分組：0～1 分、1.5～2.5 分、3 分、3.5～4分4個(gè)組別的生存曲線差異顯著(P<0.001)。在曲線圖后半段3分組與3.5～4 分組曲線有相交，是因?yàn)?分組有2例患者生存期達(dá)到了60個(gè)月以上，但這并未影響其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。就本研究而言，GPA分組3分以上組的患者1年生存率均超過半數(shù)以上，這提示對于GPA3分及3.5～4分的患者應(yīng)該采取積極的治療方案，以期獲得更好的預(yù)后。

總之，ECOG評分和GPA評分為影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。做好治療前評估，制定合理有效的治療方案，對提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存率有重要的意義。

參 考 文 獻(xiàn)

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