黃春基 沈渝菊 林 海 周建云 尹芃芃 周逸興 任 然 許汝福

為了提高臨床隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trials, RCT)的報告質(zhì)量，CONSORT小組于1996年出臺了第一版CONSORT(Consolidated Standard of Reporting Trials)聲明，2001年和2010年相繼進(jìn)行了修訂[1-2]，國內(nèi)期刊也對CONSORT聲明做了相關(guān)報道[3-4]，對規(guī)范臨床隨機(jī)對照試驗報告起到了很好的作用，規(guī)范的臨床試驗已成為制定各種疾病診療指南的主要依據(jù)[5]。但許多作者對CONSORT聲明不甚了解，未按CONSORT聲明報告臨床隨機(jī)對照試驗。本研究按照CONSORT聲明的要求，對2013年1～3月份國內(nèi)部分肺癌治療的隨機(jī)對照試驗論文進(jìn)行評價，以期引起廣大作者的重視，提高臨床隨機(jī)對照試驗報告的質(zhì)量。

資料與方法

一、 文獻(xiàn)篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺癌治療性文獻(xiàn)；②隨機(jī)對照試驗。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非肺癌治療性文獻(xiàn)；②肺癌非治療性文獻(xiàn)；③個案報道、經(jīng)驗總結(jié)、綜述、實驗研究文獻(xiàn)；④非隨機(jī)對照試驗的臨床研究文獻(xiàn)等。

文獻(xiàn)檢索：以肺癌、隨機(jī)、對照為主題詞，于2013年4月檢索由清華同方光盤股份有限公司出版發(fā)行的中國期刊全文數(shù)據(jù)庫2013年1～3月的臨床研究論文。

二、 評價內(nèi)容

參考CONSORT聲明的25個條目，自制的肺癌臨床隨機(jī)對照試驗論文質(zhì)量評價表，內(nèi)容包括文獻(xiàn)編號、第一作者、文獻(xiàn)標(biāo)題、發(fā)表期刊、是否統(tǒng)計源期刊等文獻(xiàn)基本信息，以及標(biāo)題是否提示隨機(jī)試驗、是否描述隨機(jī)對照試驗設(shè)計、研究對象是否報告病理診斷等確診、是否報告納入標(biāo)準(zhǔn)、是否報告排除標(biāo)準(zhǔn)、是否與患者簽署知情同意書、研究方案是否經(jīng)所在單位或上級單位醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)、試驗組與對照組的干預(yù)措施描述是否詳實、是否報告樣本含量估計方法、是否報告隨機(jī)分組方法、是否報告各組基線人口統(tǒng)計學(xué)資料與臨床特征、是否描述進(jìn)行意向處理分析、是否報告數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法，以及試驗組和對照組的樣本量等。

三、 數(shù)據(jù)整理

將入選文獻(xiàn)全文打印，編號，裝訂；按照評價表的順序，利用Excel建立數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，并在打印的文獻(xiàn)上做出標(biāo)記；由未參與數(shù)據(jù)錄入的研究者，依據(jù)打印的文獻(xiàn)對錄入的數(shù)據(jù)進(jìn)行核對，對不一致的數(shù)據(jù)由第三者進(jìn)行核實。

四、 統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)檢索納入文獻(xiàn)81篇。對照CONSORT聲明的要求，81篇文獻(xiàn)的評價結(jié)果如下。

1.研究設(shè)計：描述隨機(jī)對照試驗設(shè)計的文獻(xiàn)7篇(8.6%)；標(biāo)題顯示隨機(jī)試驗的文獻(xiàn)2篇(2.5%)、臨床研究的文獻(xiàn)10篇(12.3%)、療效觀察等的文獻(xiàn)69篇(85.2%)。2篇文獻(xiàn)研究背景部分描述為回顧性研究，與方法部分描述不一致。

2.研究對象：肺癌患者采用病理診斷等確診的文獻(xiàn)69篇(85.2%)，報告有研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)分別為72篇(88.9%)和31篇(38.3%)；報告與患者簽署知情同意書的文獻(xiàn)19篇(23.5%)，報告研究方案應(yīng)經(jīng)所在單位或上級單位醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)的文獻(xiàn)2篇(2.5%)。

3.樣本含量：81篇文獻(xiàn)均未報告樣本量的估計方法(報告率為0%)。試驗組樣本量最小的11例，最大的124例，小于40例的文獻(xiàn)42篇，占51.85%，大于60例的文獻(xiàn)11篇，占13.58%；對照組樣本量最小的10例，最大的90例，樣本量小于40例的文獻(xiàn)42篇，占51.85%，大于60例的文獻(xiàn)10篇，占12.35%。

4.隨機(jī)分組：81篇文獻(xiàn)都描述了隨機(jī)分組人數(shù)，描述使用隨機(jī)數(shù)字分組的文獻(xiàn)15篇(18.52%)，僅述及“隨機(jī)分組”、未做任何隨機(jī)分組描述的文獻(xiàn)66篇(81.48%)。

5.干預(yù)措施：試驗組干預(yù)措施描述詳實的文獻(xiàn)81篇(100.00%)、對照組干預(yù)措施描述詳實的文獻(xiàn)75篇(92.59%)。

6.基線資料：報告了兩組人口學(xué)基線資料的文獻(xiàn)61篇(75.3%)、臨床特征基線資料的52篇(64.2%)；報告兩組人口學(xué)資料具有可比性的文獻(xiàn)74篇(91.4%)、臨床特征具有可比性的67篇(82.7%)，但有13篇(16.0%)未報告兩組人口學(xué)基線資料、15篇(18.5%)未報告兩組臨床特征基線資料。

7.統(tǒng)計分析：報告按資料類型(計數(shù)資料、計量資料)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析的文獻(xiàn)76篇(93.8%)，具體描述各結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)計學(xué)分析方法的文獻(xiàn)5篇(6.2%)。采用主要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)55篇(67.9%)。77篇(95.1%)文獻(xiàn)報告的設(shè)計分組例數(shù)與結(jié)局分析例數(shù)一致，有4篇文獻(xiàn)報告了剔除病例，2篇(2.5%)文獻(xiàn)描述進(jìn)行意向處理分析(ITT分析)，2篇(2.5%)文獻(xiàn)描述按符合方案集分析(PP分析)。

8.統(tǒng)計源論文與非統(tǒng)計源論文比較：按《2013年版中國科技期刊引證報告(核心板)》[6]，將納入文獻(xiàn)分為統(tǒng)計源期刊(45篇)和非統(tǒng)計源期刊(36篇)。除人口學(xué)資料描述與臨床特征描述外，統(tǒng)計源論文與非統(tǒng)計源論文CONSORT聲明要求內(nèi)容符合情況比較無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 統(tǒng)計源與非統(tǒng)計源論文CONSORT聲明要求內(nèi)容符合情況

討 論

一、研究對象知情同意與研究方案倫理審查不夠規(guī)范

臨床隨機(jī)對照試驗應(yīng)該有嚴(yán)格的病例納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，以保證研究對象的同質(zhì)性。本次研究納入的81篇文獻(xiàn)中，88.9%的文獻(xiàn)報告研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)，高于文獻(xiàn)[7]的研究(82.04%)和文獻(xiàn)[8]的研究(52.6%)，38.3%的文獻(xiàn)報告排除標(biāo)準(zhǔn)。按照醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，臨床試驗必須遵循自主、有利、不傷害、公平的原則，其研究方案應(yīng)經(jīng)所在單位或上級單位醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)；按照知情同意的原則，應(yīng)告知患者研究背景與研究目的，預(yù)期可能的益處與風(fēng)險等，征得患者的同意，簽署知情同意書[9]。23.5%的文獻(xiàn)與患者簽署知情同意書，2.5%的文獻(xiàn)報告研究方案經(jīng)單位醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)。多項研究發(fā)現(xiàn)臨床試驗存在研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)不夠規(guī)范、有納入標(biāo)準(zhǔn)無排除標(biāo)準(zhǔn)、知情同意執(zhí)行不夠規(guī)范、代簽知情同意書、對受試者的經(jīng)濟(jì)補償不到位等問題[10-12]。

二、未報告樣本含量的估計方法

樣本含量估算是在保證科研結(jié)論具有一定可靠性的條件下，根據(jù)科學(xué)合理的假設(shè)確定最小觀察例數(shù)[13]。CONSORT聲明要求明確樣本量是如何確定的。本次調(diào)查的81篇文獻(xiàn)，均未報告樣本量是如何確定的，與文獻(xiàn)[7]的研究(0.29%)、文獻(xiàn)[8]的研究(0%)、文獻(xiàn)[14]的研究(0%)基本一致，可能與作者不夠重視、期刊未作要求有一定關(guān)系。本次調(diào)查，51.85%的文獻(xiàn)樣本量小于40例，試驗組和對照組最小樣本量分別為11例和10例。由于樣本量較小，可能出現(xiàn)假陰性錯誤，檢驗效能低[7,13]。如文獻(xiàn)[15]，每組16例，觀察組有效率81.3%，對照組有效率43.8%，經(jīng)Fisher精確概率法檢驗，兩組間有效率差異無顯著意義(P=0.066)。如果兩組有效率不變，樣本量由16例增加到32例，則兩組間有效率差異有顯著意義(P=0.004)。因此，應(yīng)根據(jù)文獻(xiàn)或預(yù)實驗的結(jié)果，估計臨床研究各組的樣本含量。

三、描述隨機(jī)分組不夠規(guī)范

臨床試驗研究中，隨機(jī)分組可使受試者有均等的機(jī)會被分配到實驗組和對照組，使各處理組間的各種影響因素分布趨于相似，是控制混雜偏倚和選擇偏倚的重要方法[16]。本研究顯示，81篇文獻(xiàn)都描述了隨機(jī)分組人數(shù)，只有18.52%的文獻(xiàn)簡要描述使用隨機(jī)數(shù)字、抽簽等分組方法，與文獻(xiàn)[8]的研究(18.4%)一致，高于文獻(xiàn)[7]的研究(14.37%)和文獻(xiàn)[14]的研究(6.9%)。81.48%的文獻(xiàn)僅述及“隨機(jī)分組”、未做任何隨機(jī)分組描述，有的文獻(xiàn)的隨機(jī)分組是假隨機(jī)，如“根據(jù)患者意愿和臨床腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(tumor node metastasis, TNM)分期隨機(jī)分成對照組和觀察組”等，有2篇文獻(xiàn)研究背景部分描述為回顧性研究，方法部分也冠以隨機(jī)分組。

四、報告基線人口學(xué)資料和臨床特征可比性統(tǒng)計量的比例較低

CONSORT聲明要求用表格顯示各組基線人口統(tǒng)計學(xué)資料和臨床特征[1-4]。表格-格式化表達(dá)隨機(jī)平行對照試驗人口學(xué)資料及臨床特征，可方便一線實施人員，實現(xiàn)公式化、格式化、流程化操作與表達(dá)，方便雜志審查核對與編輯，方便讀者閱讀理解核對文獻(xiàn)信息[17]。本研究顯示，75.3%和64.2%的文獻(xiàn)報告了兩組人口學(xué)基線資料和臨床特征基線資料，高于文獻(xiàn)[7]的研究(1.87%)，但限于文章篇幅，大多數(shù)文獻(xiàn)未使用表格形式。對組間臨床基線特征的可比性分析是評價組間均衡的重要方法，91.4%和82.7%的文獻(xiàn)報告兩組人口學(xué)資料和臨床特征具有可比性，但給出兩組基線資料比較統(tǒng)計量的文獻(xiàn)不足10%，且有2篇文獻(xiàn)將兩組基線資料無顯著性差異(P>0.05)描述為兩組基線資料差異顯著(P<0.05)。如果納入兩組的研究對象基線資料不均衡(沒有可比性)，可能使研究結(jié)果系統(tǒng)地偏離真實情況(偏倚)，得出假陽性或假陰性結(jié)論[9]。

五、提及采用意向處理分析的比例較低

CONSORT聲明要求描述每組被隨機(jī)分配、接受預(yù)期處理和分析主要結(jié)局的人數(shù)，描述各組隨機(jī)化后退組和剔除的人數(shù)及原因，以及分析是否是在原先設(shè)計的組之間進(jìn)行(意向處理分析——ITT分析)[1-4]。本次調(diào)查中，95.1%的文獻(xiàn)報告的設(shè)計分組例數(shù)與結(jié)局分析例數(shù)一致，但僅有2.5%的文獻(xiàn)提及采用ITT分析，略高于文獻(xiàn)[7]的0.29%。93.8%的文獻(xiàn)報告按資料類型(計數(shù)資料、計量資料)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，而具體描述各結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)計學(xué)分析方法的文獻(xiàn)只有6.2%。

統(tǒng)計源論文與非統(tǒng)計源論文比較，除人口學(xué)資料描述與臨床特征描述外，CONSORT聲明要求內(nèi)容符合情況比較無顯著差異(P>0.05)。

本研究表明，國內(nèi)肺癌治療隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)的質(zhì)量是較低的，尤其是試驗設(shè)計、隨機(jī)分組、知情同意、倫理審查、樣本含量估計方法等方面需要進(jìn)一步提高質(zhì)量。

本研究分析了81篇納入文獻(xiàn)存在的主要問題，希望引起臨床研究者和編輯的重視，在今后的臨床試驗設(shè)計和研究實施中，能夠應(yīng)用和遵循CONSORT聲明，提高臨床隨機(jī)對照試驗的報告質(zhì)量。

參 考 文 獻(xiàn)

1 Schulz KF, Altman DG, Moher D, et al. CONSORT 2010 Statement:updated guidelines for reporting parallel group randomised trials[J]. BMJ, 2010, 340: c332.

2 Moher D, Hopewell S, Schulz KF, et al. CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials[J]. BMJ, 2010, 340: c869.

3 汪謀岳. 2010年新版CONSORT聲明簡介[J]. 中國科技期刊研究, 2011, 22(2): 309-310.

4 劉玉秀, 成 琪,劉麗霞. 2010版CONSORT聲明:平行組隨機(jī)試驗報告的新指南[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2010, 15(10): 1189-1194.

5 Reindollar RH, Regan MM, Neumann PJ, et al. A randomized clinical trial to evaluate optimal treatment for unexplained infertility: the fast track and standard treatment (FASTT) trial [J]. Fertil Steril, 2010, 94(3): 888-899.

6 中國科學(xué)技術(shù)信息研究所. 2013年版中國科技期刊引證報告(核心板)[M]. 北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社, 2013: 168-249.

7 袁 欣, 胡 丹, 廖聯(lián)明. CNKI數(shù)據(jù)庫中腫瘤治療的臨床隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)評價[J]. 腫瘤學(xué)雜志, 2013, 19(8): 639-643.

8 王菊勇, 董昌盛, 許 玲, 等. 中藥治療癌痛臨床隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)的質(zhì)量評價[J]. 上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2011, 25(5): 34-40.

9 熊鴻燕, 易 東. 醫(yī)學(xué)科研方法——設(shè)計、測量與評價 [M]. 第二版, 重慶：西南師范大學(xué)出版社, 2009: 18-19, 26-34.

10 沈玉紅, 高 衛(wèi), 黃建英, 等. 藥物臨床試驗中存在的主要問題[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2012, 32(24)：2011-2013.

11 顏江瑛, 何繼善, 張陽德. 我國藥物臨床試驗中倫理審查存在的問題與對策[J]. 中國藥事, 2012, 26(4): 346-349.

12 姚戰(zhàn)鵬, 王婧雯, 金 鑫, 等. 我國藥物臨床試驗中的倫理問題與對策[J]. 中國藥房，2012, 23(21): 1931-1933.

13 易東主編. 軍事醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)[M]. 北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社, 2009: 115-117.

14 姚魁武, 張良登, 王 階, 等. 近5年部分核心期刊中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛隨機(jī)對照試驗的質(zhì)量評價[J]. 北京中醫(yī)藥，2011, 30(3): 171-175.

15 蒲德利, 廖江榮. 射頻消融聯(lián)合化療治療周圍型中晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察[J]. 介入放射學(xué)雜志, 2013, 22(2): 129-132.

16 李雪迎. 臨床試驗研究中的隨機(jī)化方法[J]. 中國介入心臟病學(xué)雜志, 2012, 20(3): 136.

17 原 源, 周慶平. 表格-格式化表達(dá)隨機(jī)平行對照臨床報告人口學(xué)資料及臨床特征[J]. 實用中醫(yī)內(nèi)科雜志, 2012, 62(2): 25-27.