文 軍 王繼業(yè) 田 群 陳 明

耐多藥結(jié)核病(multidrug resistance tuberculosis, MDR-TB)是指結(jié)核分枝桿菌至少對利福平、異煙肼兩種及以上抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病，其具有治療時間長、費用高、難度大、治愈率低、病死率高等特點[1-2]，而且是結(jié)核病的主要傳染源?？菇Y(jié)核藥物的選擇和方案的制定是最大限度提高MDR-TB治愈率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]，探索治療MDR-TB的有效藥物及合理方案成為當(dāng)務(wù)之急。本研究選取2010年1月至2012年1月我院收治的86例耐多藥肺結(jié)核患者臨床資料并對其進行分析，旨在探討莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結(jié)核的臨床效果。

資料與方法

一、研究對象

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)藥敏實驗確診的耐多藥肺結(jié)核患者；②無肝腎及血液系統(tǒng)功能異常；③無HIV 感染及糖尿病史；④無氟喹諾酮類及氨基糖苷類藥物過敏史；⑤既往治療能耐受抗結(jié)核藥物；⑥同意并簽署抗結(jié)核治療同意書。按標(biāo)準(zhǔn)選取耐多藥肺結(jié)核患者86例，男55例，女31例；年齡23～67歲，平均年齡42.1歲；病程1～32年。隨機將所選病例分成觀察組和對照組，每組43例。兩組有可比性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05 )。

二、藥物選擇和治療方案

藥物選擇：莫西沙星(moxifloxacin, Mfx)0.4 g口服，1次/d；左氧氟沙星(levofloxacin, Lfx)0.4 g口服，1次/d；卷曲霉素(capreomycin, Cm)0.75 g靜脈滴注，1次/d；阿米卡星(amikacin, Am)0.4 g靜脈滴注，1次/d；力克肺疾(dipasic, D)0.3 g口服，3次/d；丙硫異煙胺(protionamide, Pto)0.2 g口服，3次/d；吡嗪酰胺(pyrazinamide, Z)0.5 g口服，3次/d。治療方案：觀察組6CmMfxPtoDZ/18MfxPtoDZ；對照組6AmLfxPtoDZ/18LfxPtoDZ。兩組均實施全程督導(dǎo)化療，密切觀察患者的癥狀和不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，及時處理，以防止停藥的發(fā)生。

三、觀察指標(biāo)和療效評價

1. 痰菌陰轉(zhuǎn)情況：治療期間每月痰涂片查抗酸桿菌3次和結(jié)核菌培養(yǎng)1次，在同一時期痰涂片和痰培養(yǎng)均陰性視為該時期痰菌陰轉(zhuǎn)，記錄3、6、12、18、24個月痰菌陰轉(zhuǎn)例數(shù)及陰轉(zhuǎn)率。

2. 胸部CT掃描觀察病灶變化情況：每三個月復(fù)查胸部CT一次，對比療程結(jié)束時與治療初病灶變化，表現(xiàn)為：①吸收好轉(zhuǎn)：病灶減小或空洞縮??；②無變化：病灶無變化；③惡化：病灶增多進展。

3. 兩組化療轉(zhuǎn)歸情況：痰結(jié)核菌培養(yǎng)檢查作為判定MDR-TB患者治療轉(zhuǎn)歸的主要手段，每月痰結(jié)核菌培養(yǎng)1次，參照MDR-TB化學(xué)治療轉(zhuǎn)歸標(biāo)準(zhǔn)[3]，符合下列條件之一者為治愈：①患者完成療程，在療程的后12個月，至少最后5次連續(xù)痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；②患者完成療程，在療程的后12個月，僅有1次痰培養(yǎng)陽性，其后最少連續(xù)3次培養(yǎng)陰性，其間隔至少30 d，且不伴有臨床癥狀加重。符合下列條件之一者為失敗：①療程的后12個月，最后5次痰培養(yǎng)有≥2次陽性；②治療最后的3次痰培養(yǎng)中任何1次為陽性；③臨床決定提前中止治療者(如因嚴(yán)重不良反應(yīng)等)。

4. 藥物不良反應(yīng)：每個月復(fù)檢血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺激素等，注射劑使用階段嚴(yán)密觀察有無頭暈、耳鳴、聽力減退等不良反應(yīng)。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS13.0軟件對試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

結(jié) 果

一、兩組痰菌陰轉(zhuǎn)比較：觀察組在治療第3、6、12、18、24個月末痰菌陰轉(zhuǎn)率均明顯高于同期對照組，至療程結(jié)束時觀察組累計有 38 例患者痰菌轉(zhuǎn)陰, 陰轉(zhuǎn)率88.4%，對照組痰菌轉(zhuǎn)陰29例，陰轉(zhuǎn)率67.4%，觀察組明顯高于對照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

二、兩組胸部CT掃描病灶變化比較：療程結(jié)束時胸部CT掃描病灶吸收好轉(zhuǎn)：觀察組37例，吸收好轉(zhuǎn)率86.1% ，對照組27例，吸收好轉(zhuǎn)率62.8%，觀察組明顯優(yōu)于對照組，兩組對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組痰菌陰轉(zhuǎn)比較

表2 兩組病灶變化比較

三、兩組化療轉(zhuǎn)歸比較

兩組病例均完成療程，觀察組：治愈36例，治愈率83.7%，失敗7例，失敗率16.3%；對照組：治愈25例，治愈率58.1%，失敗18例，失敗率41.9%。觀察組治愈率明顯高于對照組，失敗率明顯低于對照組，兩組對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療轉(zhuǎn)歸比較

四、兩組不良反應(yīng)比較：兩組治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)主要有：①胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹部不適、食欲減退等，多見于用藥初期，經(jīng)護胃、止吐及調(diào)整為餐后用藥癥狀緩解；②肝功能異常，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高，加強護肝降酶治療肝功能恢復(fù)正常；③高尿酸血癥及關(guān)節(jié)痛，予以降尿酸、止痛后好轉(zhuǎn)；④白細胞或中性粒細胞減低，予以升白細胞藥物治療后正常。不良反應(yīng)經(jīng)處理后兩組病例均能繼續(xù)完成療程，未出現(xiàn)嚴(yán)重肝、腎功能損害及聽神經(jīng)損害。觀察組出現(xiàn)不良反應(yīng)10例，為23.3%，對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)12例，為27.9%，兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05 )。

討 論

耐多藥肺結(jié)核危害日益凸顯，我國每年新發(fā)患者人數(shù)約12萬，未來數(shù)年內(nèi)可能出現(xiàn)以耐藥菌為主的結(jié)核病流行態(tài)勢[5]。全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示結(jié)核分支桿菌(mycobacteriumtuberculosis, MTB)耐多藥率為6.8%，高于全球平均水平[6]，其主要來源于復(fù)治失敗或復(fù)發(fā)的慢性病例，合理選擇用藥及制定合理的治療方案是減少復(fù)發(fā)、提高治愈率的關(guān)鍵[7]。MDR-TB是至少包括對利福平、異煙肼等多種藥物耐藥的結(jié)核病，甚至可見于對3種、4種甚至5種藥物耐藥。WHO推薦的MDR-TB化療方案是以氟喹諾酮類藥物和二線注射劑各1種為核心，配以尚敏感的一線藥吡嗪酰胺和2～3種口服二線藥組成方案[8]，表明了氟喹諾酮類藥物和二線注射劑在治療MDR-TB中的重要性。本研究正是在這一指導(dǎo)原則下制定化療方案。以莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素為核心的方案與以左氧氟沙星和阿米卡星為核心的方案對比，前者痰菌陰轉(zhuǎn)率88.4%，病灶吸收好轉(zhuǎn)率86.1%,治愈率達83.7%，在治療效果上具有顯著優(yōu)勢。

氟喹諾酮類抗結(jié)核藥物常用有氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。氧氟沙星和左氧氟沙星使用時間最早、應(yīng)用最廣泛，但是近年來由于不合理的使用，耐藥發(fā)生率越來越高。莫西沙星和加替沙星近年來才用于結(jié)核病治療，因其抗結(jié)核作用強，耐藥發(fā)生率低，療效顯著，而常用于耐藥結(jié)核病治療。加替沙星與莫西沙星抗結(jié)核效果相近，但由于加替沙星嚴(yán)重影響糖代謝，已不再作為常規(guī)抗結(jié)核藥物使用。莫西沙星為第四代氟喹諾酮類抗菌藥，具有抗菌活性的8-甲氧基，口服后吸收良好，生物利用度達90%，主要通過作用于MTB的DNA旋轉(zhuǎn)酶(拓撲異構(gòu)酶Ⅱ)，阻斷DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄而殺菌。莫西沙星與現(xiàn)有其他類抗結(jié)核藥物之間無交叉耐藥性，在巨噬細胞中與吡嗪酰胺有協(xié)同作用，對MTB的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration, MIC)為0.25 mg/L，優(yōu)于左氧氟沙星(0.5 mg/L)和氧氟沙星(1.0 mg/L)，其抗菌活性是左氧氟沙星的2倍、氧氟沙星的4倍，當(dāng)2倍于MIC時即為最低殺菌濃度(minimum bactericidal concentration, MBC)，在巨噬細胞中莫西沙星的MBC(0.5 mg/L)明顯強于左氧氟沙星(2 mg/L)和氧氟沙星(4 mg/L)[4]。在耐藥結(jié)核病的治療中，氟喹諾酮類藥物抗結(jié)核作用強弱依次為：莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星，由于莫西沙星與左氧氟沙星、氧氟沙星具有不完全的交叉耐藥性，而且其MIC比后者低，當(dāng)氧氟沙星和左氧氟沙星耐藥時莫西沙星仍然敏感或部分敏感，因此莫西沙星已經(jīng)成為目前氟喹諾酮類治療MDR-TB最有效藥物。趙偉杰等[9]報道莫西沙星抗結(jié)核活性是左氧氟沙星的4～8倍，因而含有莫西沙星的觀察組治療效果優(yōu)于含左氧氟沙星的對照組。莫西沙星的不良反應(yīng)輕微，主要有胃腸道反應(yīng)、光敏反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛、結(jié)晶尿、肝酶升高等，腎功能損害和輕度肝功能不全者無需調(diào)整劑量。

氨基糖甙類藥物是治療MDR-TB核心藥物之一，常用有鏈霉素(streptomycin, S)、阿米卡星(amikacin)、卡那霉素(kanamycin, Km)，鏈霉素多用于初治和復(fù)治病例，阿米卡星和卡那霉素多用于復(fù)治失敗和復(fù)治耐藥病例。數(shù)十年來，氨基糖甙類藥物取得了良好的抗結(jié)核效果，得到了普遍認可，但由于長期廣泛使用和不合理應(yīng)用， MTB對氨基糖甙類藥物的耐藥率逐年增高。國家結(jié)核病臨床實驗室最近的一項耐藥研究結(jié)果顯示[9]：鏈霉素的耐藥率45.11%，阿米卡星的耐藥率19.02%，卡那霉素的耐藥率17.9%，卷曲霉素的耐藥率9.44%為最低[10]。4種藥物之間均表現(xiàn)出交叉耐藥，但程度不同，鏈霉素與其他3種藥物之間為單向耐藥，阿米卡星和卡那霉素之間近似完全交叉耐藥，卷曲霉素交叉耐藥程度最輕，卷曲霉素在其他3種藥物的耐藥株中的耐藥率分別為38.38%(耐Am株)、36.21%(耐Km株)和16.08%(耐S株)，表明卷曲霉素對耐鏈霉素、阿米卡星或卡那霉素的MTB仍然敏感或部分敏感，因此在使用氨基糖甙類藥物治療MDR-TB無效時使用卷曲霉素仍然有效。卷曲霉素屬多肽類藥物，對MTB具有殺菌作用，作用機制與抑制MTB蛋白質(zhì)合成有關(guān)，適用于治療復(fù)治、耐藥結(jié)核病，是治療MDR-TB的有效藥物之一[11]。卷曲霉素不良反應(yīng)一般較輕微，主要為電解質(zhì)紊亂(低血鉀、低血鈣)、極度口渴、食欲減退，經(jīng)對癥處理后大多能好轉(zhuǎn)，不影響療程的完成，過敏反應(yīng)、耳毒性、腎毒性、神經(jīng)肌肉阻滯發(fā)生率較氨基糖甙類藥物低，觀察組未出現(xiàn)卷曲霉素引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結(jié)核，通過不同的作用機制抑制殺滅MTB，擴大了對耐藥菌殺菌范圍，減少了耐藥菌的產(chǎn)生，能明顯提高耐多藥肺結(jié)核的痰菌陰轉(zhuǎn)率及病灶吸收好轉(zhuǎn)率，顯著提高治愈率，不良反應(yīng)輕微，有效且安全，值得推廣。

參 考 文 獻

1 邊學(xué)峰, 孫 強, 孟慶躍, 等. 耐多藥肺結(jié)核治療現(xiàn)狀[J]. 中國公共衛(wèi)生, 2010, 26(8): 979-981.

2 高振秋, 王東方, 任成山. 耐多藥結(jié)核病臨床研究的回顧與展望[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2010, 3(5): 353-363.

3 肖和平. 耐多藥結(jié)核病化療藥物的選擇與方案的制定[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2006, 29(8): 517-519.

4 中國防癆協(xié)會.耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009) [J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2010, 33(7): 485-497.

5 國務(wù)院辦公廳國辦發(fā)〔2011〕53號.國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)全國結(jié)核病防治規(guī)劃(2011-2015年)的通知. 2011-11-17.

6 全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組. 2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告[J]. 中國防癆雜志, 2012, 34(8): 485-508.

7 田攀文, 文富強. 肺結(jié)核復(fù)發(fā)危險因素的研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2013, 6(2): 159-161.

8 Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis,2011 update. Geneva, World Health Organization, 2011 (WHO/HTM/TB/2011.6).

9 趙偉杰, 李 芃, 陸 宇. 莫西沙星與左氧氟沙星對結(jié)核分枝桿菌的交叉耐藥性研究[J], 中國防癆雜志， 2009, 31(8): 469-472.

10 常 珊, 付育紅, 李 琦, 等. 結(jié)核分枝桿菌臨床分離株對四種注射用抗結(jié)核藥物耐藥及交叉耐藥分析[J]. 中國防癆雜志, 2013, 35(1): 37-40.

11 陳啟亮, 陳 亮, 尹建軍. 含左氧氟沙星及卷曲霉素方案治療耐多藥肺結(jié)核近期療效分析[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2003, 26(8): 454-457.