楊生岳 戴勝歸 馮恩志 殷 和 張 瑛 董紅梅

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是一種常見的具有潛在危險(xiǎn)的睡眠呼吸障礙性疾病。其臨床特征是夜間睡眠呼吸過程中上氣道狹窄，軟組織松弛，舌根后置、松弛，吸氣時(shí)胸腔負(fù)壓增大，舌根后墜與咽后壁緊貼造成上氣道阻塞，從而引起反復(fù)、頻繁的呼吸暫停和/或低通氣，交替出現(xiàn)缺氧-再氧合。由于機(jī)體長期反復(fù)的慢性間歇性缺氧(chronic interminttent hypoxia, CIH)，從而導(dǎo)致心、腦、肺等多器官功能損害[1-5]。長期反復(fù)的CIH可引起肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)，而PAH的形成是導(dǎo)致慢性肺源性心臟病的根本原因，嚴(yán)重者可發(fā)生右心衰竭或其它并發(fā)癥而死亡[6-8]。在高原低氧環(huán)境下，人體健康時(shí)就存在一定程度的低氧血癥，患OSAHS后CIH更嚴(yán)重，并發(fā)癥更多，預(yù)后更差[9]。本研究通過檢測高原地區(qū)中重度OSAHS合并PAH患者多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography, PSG)、平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)、血漿內(nèi)皮素-1 (endothelin-1, ET-1)和血清中介素(intermedin, IMD)水平變化，并對其進(jìn)行持續(xù)氣道正壓(continuous positive airway pressure, CPAP)通氣治療，旨在探討OSAHS患者PAH與血管內(nèi)皮功能變化的關(guān)系及CPAP通氣對其的干預(yù)作用。

資料與方法

一、一般資料

本研究為前瞻性對照研究，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并取得患者的知情同意，符合醫(yī)學(xué)倫理準(zhǔn)則。選擇2010年10月至2013年12月，我院門診或住院，并經(jīng)PSG監(jiān)測確診的高原地區(qū)(2260 m～3500 m)中重度OSAHS[睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index, AHI)>15次/h]合并PAH患者54例，男30例，女24例，年齡42～76歲，平均(55.2±6.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：OSAHS診斷及分度符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥診治指南(2011年修訂版)》標(biāo)準(zhǔn)[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除單純鼾癥、上氣道阻力綜合征、肥胖低通氣綜合征、發(fā)作性睡病、不寧腿綜合征以及心、肺、腦、肝、腎等重要臟器的器質(zhì)性病變。OSAHS患者在CPAP治療前及治療2個(gè)月后進(jìn)行PSG、mPAP、血漿ET-1、血清IMD檢測。

二、方法

1. PSG監(jiān)測：從晚10時(shí)至次日晨7時(shí)，用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀(SW-SM200C)進(jìn)行睡眠監(jiān)測，全程記錄心電圖、腦電圖、眼動圖、下頜肌肌電圖、口鼻氣流、胸腹呼吸運(yùn)動、血氧飽和度(SaO2)、鼾聲、體動、體位、腿動等指標(biāo)。記錄分析AHI、睡眠平均血氧飽和度(sleep mean oxygen saturation, MSaO2)、睡眠SaO2<0.75占總睡眠時(shí)間百分比(percentage of duration of SaO2<0.75 during sleep, T75)、夜間基礎(chǔ)與最低血氧飽和度之差(difference between basic and minimum SaO2during sleep, ΔSaO2)。

2. mPAP測定：采用彩色多普勒超聲心動儀(康柏RT-6800型)測定肺動脈血流頻譜的右室射血前期時(shí)間(RVPEP)與肺動脈血流加速時(shí)間(AT)，RVPEP是指從心電圖Q波起點(diǎn)到肺動脈收縮期血流頻譜起點(diǎn)的時(shí)間，AT指從肺動脈收縮期血流頻譜起點(diǎn)到達(dá)峰值速度的時(shí)間。mPAP(mmHg)=42.1(RVPEP/AT)-15.7[11]

3. 血漿ET-1和血清IMD測定：取清晨空腹靜脈血4 ml，置于含10% 二乙胺四乙酸二鈉(EDTA-Na2) 30 μl、抑肽酶30 μl的抗凝試管中，離心(4 ℃，離心半徑15 cm，3000 r/min，離心10 min)后分離血漿和血清，置于-30 ℃冰箱內(nèi)貯存待測。血漿ET-1和血清IMD采用放射免疫分析方法測定，IMD試劑盒由美國phoenix公司提供，ET-1試劑盒由北京東亞免疫技術(shù)研究所提供，操作嚴(yán)格按試劑盒說明書的步驟進(jìn)行。

4. CPAP治療：OSAHS患者采用無創(chuàng)通氣呼吸機(jī)(BiPAP-Vision)進(jìn)行夜間通氣治療，經(jīng)面罩雙水平正壓通氣，呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置：壓力支持(PSV)+呼氣末正壓(PEEP)通氣模式，PSV從6～8 cmH2O開始，每隔5 min增加2 cmH2O，PEEP從2 cmH2O開始，逐漸增加至患者可以接受的水平，PSV最高壓力<18 cmH2O，PEEP最高壓力<8 cmH2O。治療時(shí)間從晚10點(diǎn)至次日晨7點(diǎn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、OSAHS患者治療前mPAP、ET-1和IMD與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析

經(jīng)直線相關(guān)分析，mPAP與血漿ET-1、血清IMD、AHI、T75、ΔSaO2呈顯著正相關(guān)(分別r=0.677、0.729、0.782、0.696、0.706，均P<0.01)，與MSaO2呈顯著負(fù)相關(guān)(分別r=-0.716，P<0.01)；血漿ET-1、血清IMD與AHI、T75、ΔSaO2呈顯著正相關(guān)(分別r=0.801、0.663、0.598和0.618、0.770、0.699，均P<0.01)，與MSaO2呈顯著負(fù)相關(guān)(分別r=-0.672、-0.741，均P<0.01)。

二、OSAHS患者CPAP治療前后睡眠監(jiān)測指標(biāo)的比較

與治療前比較，治療后AHI、T75、ΔSaO2水平顯著降低，MSaO2水平顯著升高(均P<0.01)，見表1。

三、OSAHS患者CPAP治療前后mPAP和肺血管活性因子指標(biāo)的比較

與治療前比較，治療后mPAP、血漿ET-1、血清IMD水平均顯著降低(均P<0.01)，見表2。

討 論

ET-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放的一種強(qiáng)烈的縮血管物質(zhì),是迄今已知的最強(qiáng)的血管收縮肽，參與諸多疾病的病理生理過程。ET-1在肺部可引起肺血管收縮及血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加肺血管阻力，導(dǎo)致PAH。IMD是2004年由Roh等[12]研究發(fā)現(xiàn)的一種降鈣素基因相關(guān)肽(caicitonin generelated peptide, CGRP)超家族的一員，又稱腎上腺髓質(zhì)素2。它能無選擇性地作用于降鈣素受體樣受體(calcitonin receptor-like receptor, CRLR)/受體活性修飾蛋白(receptor activity-modifying protein, RAMP)復(fù)合物，通過受體復(fù)合物上G蛋白的異構(gòu)激活下游的效應(yīng)酶及離子通道，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。IMD的作用十分廣泛，對血管的作用主要是血管生成、擴(kuò)張外周血管、降低血壓等，且對缺血心肌、肺組織有保護(hù)作用[12]。Burak等[13]報(bào)道正常離體大鼠靜脈注射IMD后未發(fā)現(xiàn)肺循環(huán)有明顯的變化，但用U-46619制造肺動脈高壓(PAH)模型后，靜脈注射IMD后表現(xiàn)出劑量依賴性降低PAH，說明IMD能有效擴(kuò)張肺血管，降低PAH?；粜闱嗟萚14]報(bào)道大鼠經(jīng)模擬低壓氧艙處理，隨著低氧時(shí)間的延長而肺動脈壓(pulmonary arterial pressure, PAP)逐漸升高，與此同時(shí)低氧大鼠血漿的IMD濃度水平明顯高于正常對照組大鼠，且隨低氧時(shí)間的延長而逐漸升高，在低氧3周時(shí)其水平達(dá)最高，表明急慢性低氧可引起IMD合成及分泌增加，其水平的升高與低氧性PAH及肺血管重建有重要關(guān)系。Gong等[15]報(bào)道慢性低氧可引起大鼠PAH和右心室肥厚，血漿和右心室組織中IMD蛋白水平的表達(dá)均明顯增加，同時(shí)右心室IMDmRNA表達(dá)也上調(diào)，這種上調(diào)的表達(dá)可以對抗PAH和減輕加重的右心室后負(fù)荷。新近對高原肺水腫(high altitude pulmonary edema, HAPE)患者的研究發(fā)現(xiàn)，其血清IMD及mPAP水平均顯著升高，IMD與mPAP呈顯著正相關(guān)，與PaO2呈顯著負(fù)相關(guān)。低氧可促使舒血管細(xì)胞因子IMD的合成、分泌及增加釋放，并參與HAPE發(fā)病的病理生理過程。IMD水平升高可能是機(jī)體對低氧的一種代償性保護(hù)反應(yīng)，它可能在肺血管張力調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[16]。

表1 OSAHS患者CPAP治療前后睡眠監(jiān)測指標(biāo)的比較

表2 OSAHS患者CPAP治療前后mPAP和肺血管活性因子指標(biāo)的比較

OSAHS是指在睡眠期反復(fù)發(fā)生上氣道阻塞并引起呼吸間歇性暫停和/或低通氣，本病以睡眠時(shí)反復(fù)發(fā)作的上氣道塌陷阻塞為特征，并伴有血氧飽和度降低。這種呼吸模式導(dǎo)致低氧-再氧合交替出現(xiàn)，CIH是其典型特征。CIH可導(dǎo)致PAH、慢性肺心病、右心衰竭，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[6-9]。本研究結(jié)果顯示，高原地區(qū)中重度OSAHS患者mPAP與血漿ET-1、血清IMD、AHI、T75、ΔSaO2呈顯著正相關(guān)，與MSaO2呈顯著負(fù)相關(guān)；血漿ET-1、血清IMD與AHI、T75、ΔSaO2呈顯著正相關(guān)，與MSaO2呈顯著負(fù)相關(guān)。表明高原中重度OSAHS患者PAH的發(fā)生與肺血管內(nèi)皮功能受損相關(guān)。其機(jī)制可能與夜間睡眠期間反復(fù)、頻繁發(fā)生呼吸暫停和/或低通氣，引起嚴(yán)重的低氧血癥，后者促使縮血管因子ET-1和舒血管因子IMD合成、分泌、釋放，使其在血液中含量升高有關(guān)。ET-1水平升高是導(dǎo)致其PAH的重要原因，而IMD雖然有升高，但不足以抵抗ET-1的縮血管作用，使舒/縮血管物質(zhì)失衡，從而形成PAH。

我們對高原地區(qū)中重度OSAHS合并PAH患者采用CPAP治療2個(gè)月后，結(jié)果治療后與治療前比較，mPAP、血漿ET-1、血清IMD、AHI、T75、ΔSaO2水平均顯著降低，MSaO2水平顯著升高。表明CPAP通氣治療能非常有效地改善睡眠呼吸紊亂、低氧血癥和肺血管活性物質(zhì)的失衡，達(dá)到降低PAH的作用。這可能是因?yàn)镃PAP通氣是在睡眠呼吸過程中通過正壓給予上氣道提供一定的壓力支持，使上氣道管內(nèi)壓提升到超過咽部或下咽部的跨壁壓，使上氣道擴(kuò)張，阻止睡眠呼吸過程中上氣道軟組織塌陷、阻塞，有效解除呼吸暫停和低通氣，從而糾正CIH及其引起的繼發(fā)性低氧性PAH。因此，本研究提示CPAP可能是治療高原地區(qū)OSAHS患者PAH的一種非常重要的措施。

參 考 文 獻(xiàn)

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