任成山 趙曉晏

埃博拉病毒(Ebola virus, EBOV)可以引起人類和靈長類動物共患的傳染病，即埃博拉出血熱(Ebola hemorrhagic fever, EBHF)，是一種烈性的病毒感染引起的傳染性疾病[1-3]。EBOV有很高的病死率，可高達50%～90%之間，此病于20世紀70年代中期在蘇丹南部和扎伊爾，即現(xiàn)在的剛果(金)的埃博拉河地區(qū)首次爆發(fā)，被感染的患者病死率頗高，而引起醫(yī)學界的高度關(guān)注。EBOV屬于絲狀病毒科族(Filovirdae)，為非節(jié)段的單股負鏈RNA病毒，是一種十分罕見的病毒，因在蘇丹南部和扎伊爾埃博拉河地區(qū)發(fā)現(xiàn)，故“埃博拉”由此而得名。世界衛(wèi)生組織(WHO)已將埃博拉病毒列為對人類危害最嚴重的病毒之一，生物安全第四級(biosafety level 4)病毒，艾滋病防護為3級，嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)防護為3級，級數(shù)越大防護越嚴格[5-8]。EBOV潛伏期約為2～21 d，但通常只有5～12 d。

一、EBOV的形態(tài)及分類

EBOV屬于絲狀病毒(Filovirius)，是長絲狀體，單股負鏈RNA病毒，有18 959個堿基，分子量為4.14×106，EBOV形態(tài)多樣，病毒顆粒直徑大約80 nm，大小100 nm×(300～1500)nm，平均1000 nm。感染能力較強的病毒一般長(665～805)nm左右，有分支形、U形、6形或環(huán)形，分支形較常見。有一個螺旋狀的核衣殼，外有包膜，膜外還有一層約10 nm長的突起[9]。目前所發(fā)現(xiàn)的EBOV分四種亞型：①扎伊爾埃博拉病毒(Za?reebolavirus, ZEBOV)；②蘇丹埃博拉病毒(Sudanebolavirus, SEBOV)；③科特迪瓦埃博拉病毒(Cted′lvoireebolavirus, CDEBOV)；④萊斯埃博拉病毒(Restonebolavirus, REBOV)。不同屬種的EBOV對人類的毒力強弱亦不盡相同。人感染ZEBOV后病死率最高達88.8%；SEBOV次之；COEBOV對黑猩猩有致病性，對人的毒力弱；REBOV在非人靈長類中有致死性，但人感染不發(fā)病，見圖1～2。

圖1 埃博拉病毒結(jié)構(gòu)

圖2 埃博拉病毒生物性狀

EBOV在室溫內(nèi)穩(wěn)定，60 ℃時1 h大部分病毒可被滅活，對紫外線、γ射線、甲醛、次氯酸、酚類等消毒劑和脂溶劑均敏感。

二、EBOV的分子結(jié)構(gòu)

EBOV全長18.9 kb，每個病原體是由鏈狀的負鏈核糖核酸病毒粒子構(gòu)成。3′端沒有多聚腺酸化，5′端也沒有加帽(capping)?；蚪M編碼7個結(jié)構(gòu)蛋白和1個非結(jié)構(gòu)蛋白?；蝽樞蚴牵?′端-NP-VP40-GP/sGP-VP30-VP24-L-5′端，兩端的非編碼區(qū)含有重要的信號的調(diào)節(jié)病毒的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和新病毒顆粒的包裝。因缺少相應(yīng)的蛋白，基因組本身并不具備感染性，其中一種蛋白是RNA依賴的RNA聚合酶，是病毒基因組轉(zhuǎn)錄成信使RNA所必需的酶，對病毒基因組的復(fù)制起重要作用[10]。

轉(zhuǎn)錄起始位點為3′端-CUNCNUNUAAUU-5′，轉(zhuǎn)錄終止位點為5′端3′-UAAUUCUUUUUU-5′。NP基因大約定位在基因組的3′末端，被一個前導(dǎo)序列所引導(dǎo)，該基因編碼區(qū)長2217個堿基，編碼737個氨基酸的蛋白質(zhì)。VP35可抑制Ⅰ型干擾素，在RNA的合成中起重要作用，功能類似非節(jié)段負鏈RNA病毒的P蛋白。VP40是一種基質(zhì)蛋白，有助于病毒樣顆粒(virus-like particles, VLPs)在細胞中表達，并在宿主細胞出芽過程中起重要作用。

三、EBOV流行病學

EBOV自1976年首次發(fā)現(xiàn)以來，1976年6～11月，蘇丹南部共發(fā)病284例，死亡151例(53.2%)，1976年9～10月在民主剛果(前扎伊爾)共發(fā)病318例，死亡280例(88.1%)；1979年在蘇丹的恩扎核地區(qū)發(fā)病33例，死亡22例(66.6%)。1995年在民主剛果基奎特市發(fā)病315例，死亡245例(77.8%)，1996年2月至1997年1月在加蓬北部發(fā)病60例，死亡45例(75.0%)；2000年8月至2001年1月在烏干達北部共發(fā)病425例，死亡224例(52.7%)；2002年12月至2003年4月，剛果共和國發(fā)生143例，死亡128例(89.5%)，2005年5～6月，在剛果(金)發(fā)病12例，死亡 9例(75.0%)；2014年，在西非國家?guī)變?nèi)亞、利比利亞、塞拉利昂的EBOV蔓延速度驚人、肆虐，截至2014年8月中旬，西非四個國家共發(fā)病2127例，死亡1145例(53.8%)，見圖3。

圖3 埃博拉疫情分布

此次EBOV爆發(fā)的源頭可能為幾內(nèi)亞一名兩歲男童[6]，多數(shù)學者們稱為“零號患者”。大約8個月前，該男童出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、嚴重腹瀉和黑便癥狀，于發(fā)病后4 d即2013年12月6日死亡。隨后，男童的母親于12月13日發(fā)生出血熱癥狀后死亡。16 d后即12月29日，男童的3歲姐姐出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐等癥狀后死亡。于2014年1月1日，男童的奶奶同樣出現(xiàn)EBOV感染癥狀后死亡。由于該男童村莊的人出席男童奶奶的葬禮，而將EBOV帶回他們的生活人群中，這可能成為病毒迅速蔓延至其他村鎮(zhèn)的原因之一。但目前仍不知該男童是如何感染EBOV。

四、EBOV傳播途徑

1. 接觸性傳播： ①直接接觸EBOV感染者的血液、體液、分泌物、嘔吐物、排泄物是本病最主要的傳播途徑，患者和帶病毒的臨床感染者通過接觸而傳播；②EBOV自急性期至死亡前血液中均可維持很高的病毒含量；③院內(nèi)傳播是導(dǎo)致EBOV暴發(fā)流行的重要因素[11]。

2. 氣溶膠傳播： 吸入感染性的分泌物、排泄物是EBOV另一重要的傳播途徑。用恒河猴、獼猴作為感染EBOV實驗動物，含有感染動物分泌物、排泄物的飛沫通過空氣傳染給了正常猴，證實了氣溶膠在EBOV傳播中的作用[12]。

五、發(fā)病機制和病理

EBOV進入機體后，在局部淋巴結(jié)首先感染單核細胞巨噬細胞和其他單核吞噬系統(tǒng)的細胞(mononuclear phagocytic system, MPS)。當病毒釋放到淋巴或血液中，引起肝臟、脾臟以及全身固定的或移動的巨噬細胞感染。感染的MPS細胞同時被激活，釋放大量的細胞因子(cytokine)和趨化因子(chemokines)。血管內(nèi)皮細胞通透性增加，誘導(dǎo)表達內(nèi)皮細胞表面黏附和促凝因子，以及組織破壞后血管壁膠原暴露，釋放組織因子等，最終導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)。

主要病理改變：皮膚、黏膜、臟器出血，在很多臟器可以見到組織灶性壞死，以肝臟、淋巴組織最為嚴重。肝細胞點灶樣壞死是本病最顯著的特點、可見小包涵體和凋亡小體。

六、EBOV臨床特征

潛伏期約為2～21 d，一般為5～12 d。EBOV為急性起病，主要臨床表現(xiàn)為高熱、畏寒、頭痛、肌痛、惡心、眼結(jié)膜充血及相對緩脈。2～3 d后可出現(xiàn)嘔吐、腹部疼痛，腹瀉、血便等表現(xiàn)，半數(shù)以上患者伴有咽痛及咳嗽。發(fā)病后第4～5 d進入極期，EBOV患者可出現(xiàn)神志改變，如譫妄、嗜睡等，重癥患者在發(fā)病數(shù)日內(nèi)可出現(xiàn)咯血，如鼻、口腔、結(jié)膜下、消化道、陰道及皮膚出血或血尿，于發(fā)病第10天為出血高峰，50%以上的患者發(fā)生嚴重的出血，并可因出血、肝腎功能衰竭及致死性并發(fā)癥而導(dǎo)致患者死亡，90%的患者在發(fā)病后第12天內(nèi)死亡。致死原因主要為出血、低血容量休克或多器官功能障礙綜合征。

EBOV患者最為顯著的臨床表現(xiàn)為低血壓、休克和局部浮腫，以及DIC表現(xiàn)，血清電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)。EBOV患者在病程5～7 d時可出現(xiàn)麻疹樣皮疹，數(shù)天后皮疹可消退并脫屑，部分患者可較長期地留有皮膚的改變。EBOV輕癥患者，于發(fā)病后兩周內(nèi)可康復(fù)。

七、實驗室檢查

1. 一般檢查： 血常規(guī)：早期白細胞總數(shù)減少，患病第7天后上升，并出現(xiàn)異型淋巴細胞，血小板可減少。尿常規(guī)：早期可出現(xiàn)蛋白尿。生化檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase, AST)升高，且AST升高>ALT。

2. 血清學和病原學檢查：血清IgM、IgG抗體檢測，采用ELISA法，采用RT-PCR等核酸擴增方法檢測，一般發(fā)病后一周內(nèi)的患者血清中可檢測致病毒核酸；采集發(fā)病一周內(nèi)患者血清標本，用綠猴腎細胞(Vero)細胞進行病毒分離；EBOV高度危險，病毒相關(guān)實驗必須在ESL-4實驗室進行。

八、診斷和鑒別診斷

1. 診斷依據(jù)

(1)流行病學資料：來自于疫區(qū)，或3周內(nèi)的疫區(qū)旅行史，或有與患者、感染動物接觸史。

(2)臨床表現(xiàn)：起病急、發(fā)熱、出血、結(jié)膜充血、皮膚瘀斑或紫斑、血便及其他出血癥狀；頭痛、嘔吐、惡心、腹瀉，全身肌肉或關(guān)節(jié)疼痛等。

(3)實驗室檢查：病毒抗原(+)；IgM抗體(+)；恢復(fù)期IgG抗體比急性期4倍以上增高；從患者標本中檢出EBOV RNA；從患者標本中分離出EBOV。

2. EBVO的診斷

EBOV的診斷依據(jù)流行病學史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查。

(1)疑似病例：具有上述流行病學史和臨床表現(xiàn)。

(2)確診病例：在疑似病例基礎(chǔ)上具備診斷依據(jù)中實驗室檢查任一項檢測陽性者。

在診斷本病過程應(yīng)與彌堡出血熱、克里米亞剛果出血熱、拉沙熱和腎出血綜合征出血熱等病毒性出血熱；傷寒、惡性瘧疾；以及病毒性肝炎、鉤端螺旋體病、斑疹傷寒、單核細胞增多癥等相鑒別。

九、EBOV治療

1. 一般治療： 對于EBOV的治療主要是對癥和支持治療，注意糾正水、電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)，預(yù)防和控制出血，控制繼發(fā)性感染，治療急性腎功能衰竭和DIC等并發(fā)癥。對于EBOV明確診斷的患者，應(yīng)立即隔離，絕對臥床休息，少渣易消化的半流質(zhì)飲食，高維生素及保證充分熱量。保持血液中氧元素的含量。

2. 病原學治療： EBOV是病毒傳染所致，抗病毒治療至關(guān)重要，利巴韋林等抗病毒治療，效果不肯定，干擾素也無確切療效，凝固干擾素似乎可以起一些作用，但凝固干擾素在人體的效果如何尚不明確。

3.EBOV疫苗注射，目前還未研制出有效的用于EBOV疫苗，因為EBHF康復(fù)者的血清也沒有太大的作用，甚至有可能帶來不利的影響。

4. 補液治療： 合理充分補液，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡至關(guān)重要，如補充平衡鹽液，維持有效血容量，加強膠體液的補充，如人血白蛋白、低分子右旋糖酐等，預(yù)防和治療低血壓性休克。

5. 腎功能衰竭的治療： 對于腎功能衰竭患者應(yīng)盡早采用血液凈化治療。

6. 保肝治療： 可采用甘草酸二銨膠囊，還原型谷胱甘肽等。

7. 出血的治療： 止血和輸血，新鮮冰凍血漿補充凝血因子，預(yù)防DIC。

8. 控制感染： 及時發(fā)現(xiàn)和評估是否有繼發(fā)性感染，同時根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果選用抗生素。

9. 關(guān)于EBOV的新藥研發(fā)和應(yīng)用： WHO宣布埃博拉疫情暴發(fā)，全球進入緊急衛(wèi)生狀態(tài)，要求必須爭得患者同意，可采用新近研發(fā)的抗EBOV新藥“Zmapp”。Zmapp主要是由多種抗生素組成，它可以攻擊EBOV表面白蛋白質(zhì)。但新藥療效并不確切。

10. 中醫(yī)中藥治療： 中醫(yī)認為EBOV為“傷寒”少陰病，并且分為四期：①發(fā)病初期為少陰太陽并??；②吐利期為少陰太陰并病；③出血期為少陰及陽蓄血并病；④厥脫期為少陰厥陰并病。治療休克后期多為四逆湯、通脈四逆湯證。組方時可參考《內(nèi)經(jīng)》：“歲宜咸以耎之，而調(diào)其上，甚則以苦發(fā)之；以酸收之，而安其下，甚則以苦泄之”。

十、EBOV預(yù)后

EBOV預(yù)后不良，病死率頗高。

十一、預(yù)防性措施

1. 加強輸入性EBOV的監(jiān)控： 及時發(fā)現(xiàn)和隔離控制輸入性病例是有效控制傳染源的關(guān)鍵。

2. 監(jiān)控前往非洲疫區(qū)的旅游者： 對前往非洲疫區(qū)的旅游者和醫(yī)療衛(wèi)生工作人員進行防病知識宣教，在醫(yī)院接觸EBOV患者時要提高警惕意識，做好個人防護。

3. 密切關(guān)注EBOV的流行動態(tài)： 加強國際信息交流與合作，尤其要高度關(guān)注曾出現(xiàn)過EBOV流行的地區(qū)。

4. 做好醫(yī)院內(nèi)感染控制: 由于接觸EBOV感染物是主要的傳播方式，因此，與患者接觸時要戴口罩、手套、眼鏡、帽子與防護服，防止直接接觸患者的感染物。

5. 嚴格消毒患者的排泄物及感染物品： 對EBOV患者的分泌物、排泄物要嚴格消毒，可采用化學方法處理；具有傳染性的醫(yī)療污物，可用焚燒或高壓蒸汽消毒處理。

人的皮膚、黏膜暴露于可疑EBOV患者的體液、分泌物或排泄物時，應(yīng)立即用肥皂水清洗，也可用恰當?shù)南緞_洗。搞好醫(yī)院內(nèi)消毒隔離，防止醫(yī)院內(nèi)感染是預(yù)防EBOV流行的重要環(huán)節(jié)，應(yīng)堅持一人一針一管一消毒或使用一次性注射器。

十二、理性和科學認識EBOV

雖然EBOV病死率高，人們頗感擔優(yōu)，但EBOV不會在中國大規(guī)模傳播，因為“埃博拉”的殺傷力不會像SARS那樣大，SARS通過呼吸系統(tǒng)傳播，例如咳嗽、打噴嚏；而埃博拉主要通過體液傳播，且傳播能力有限，在社區(qū)暴發(fā)的可能性較低。埃博拉患者在發(fā)病后短期內(nèi)(2～3 d)病情已很嚴重，患者很難“到處走動”傳播病毒，因此對世界其他地區(qū)來說，病毒傳播區(qū)限性也很低，因此人們不必恐慌。但一定要提高對本病的理性和科學認識，特別是注重預(yù)防。而且根據(jù)目前的科技能力，抗EBOV新藥及疫苗在不久的將來，定會研制出來。

參 考 文 獻

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