史宗杰　鄭素潔　耿昱

[摘要]目的探討血清同型半胱氨酸（Hcy）水平異常與腦小血管?。–SVD）的相關性。方法連續(xù)收集204例腦小血管病患者血清同型半胱氨酸及臨床資料，其中腔隙性梗死（LI）103例，腦白質病變（WML）101例，以同期健康體檢者56例為對照，研究血清同型半胱氨酸水平異常與腦小血管病的相關性。結果CSVD患者血清Hcy水平[（17.24±7.37）μmol/L]顯著高于對照組[（13.70±7.08）μmol/L]，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。WML組Hcy水平[（18.66±7.06）μmol/L]顯著高于LI組[（16.14±7.24）μmol/L]，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。Logistic回歸分析顯示Hcy水平與CSVD發(fā)病密切相關（OR=1.11，P<0.01），Hcy水平與WML及LI發(fā)病密切相關（OR=1.10、1.07，P<0.05）。結論血清同型半胱氨酸水平異常與腦小血管病具有顯著相關性，且在腦白質病變組更顯著。

[關鍵詞]血清同型半胱氨酸；腦小血管??；腔隙性梗死；腦白質病變

中圖分類號：R743文獻標識碼：A文章編號：1009_816X（2014）04_0277_03

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum homocysteine level and cerebral small vessel disease （SVD）. Methods 204 cases who diagnosed as CSVD were consecutively enrolled into this study. The patients with CSVD were further divided into lacunar infarction （LI） group with 103 cases and white matter lesion （WML） group with 101 cases. 56 healthy cases were enrolled as the normal control group. Then the relationship between serum homocysteine level and cerebral small vessel disease was investigated. Results Hcy level in CSVD was [（17.24±7.37）μmol/L]， which was significantly higher than the control group of [（13.70±7.08）μmol/L] （P<0.01）. Hcy level in WML was [（18.66±7.06）μmol/L] and was significantly higher than in LI [（16.14±7.24）μmol/L] （P<0.01）. Logistic regression analysis showed that Hcy levels was closely related with CSVD， （OR=1.11， P<0.01）. Hcy levels was closely related with WML and LI， （OR=1.10、1.07， P<0.05）. Conclusions There was a significant correlation between homocysteine and cerebral small vessel disease， it is more significant in the cerebral white matter lesion group.

[Key words] Serum homocysteine； Cerebral small vessel disease； Lacunar infarction； White matter lesion

隨著人口老齡化的加速以及神經(jīng)影像學技術的進步和廣泛應用，腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）日益增多[1]。該病的危險因素、病因及發(fā)病機制等諸多方面的研究尚不充分。近年來，血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平與腦卒中的關系日益引起重視，證據(jù)顯示高同型半胱氨酸水平增加腦卒中的風險[2]。但血清同型半胱氨酸水平與腦小血管病的關系尚不明確。為此，本研究通過檢測腦小血管病患者血清同型半胱氨酸水平，以探討兩者的相關性。

1資料和方法

1.1一般資料：連續(xù)收集2013年1月至2013年12月在浙江省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的204例腦小血管病患者臨床資料，其中男134例，女70例，年齡36～85歲，平均（63.22±10.91）歲；其中腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）103例，腦白質病變（white matter lesion，WML）101例，診斷標準參考wahlund等[3]于2001年提出的適用于顱腦CT和MRI的分級方法。排除標準：（1）載體動脈伴粥樣硬化斑塊或任何程度狹窄；（2）心源性腦栓塞；（3）一氧化碳中毒、缺氧性腦病、免疫性白質脫髓鞘、代謝性疾病、遺傳性疾病等明確病因所致的腦白質病變；（4）服用抗癲癇藥物、左旋多巴、煙酸、葉酸、維生素B6、維生素B12等影響同型半胱氨酸代謝的藥物者；（5）心、肺、肝、腎等重要臟器功能減退或衰竭者。同期健康體檢者56例為對照組。

1.2方法：詳細記錄研究對象的性別、年齡、吸煙史、高血壓病病史、糖尿病史、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、載脂蛋白A（apoA）、載脂蛋白B（apoB）、纖維蛋白原（Fbg），以及血清Hcy水平等臨床資料。

1.3統(tǒng)計學處理：數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS16.0版統(tǒng)計軟件包處理，計量資料采用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較用χ2檢驗，多組間均數(shù)比較采用方差分析。將血清Hcy水平及其他單因素分析有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量，進一步做多因素Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1CSVD組與對照組臨床資料比較：CSVD組與對照組的糖尿病、吸煙史、TC、TG、HDL、LDL、apoA、apoB值比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），CSVD組平均Hcy水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。CSVD組高同型半胱氨酸血癥（Hcy>15μmol/L）發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），見表1。

3討論

腦小血管病由穿支動脈和小動脈、毛細血管及小靜脈病變導致的臨床及影像學綜合征。臨床主要以卒中、認知、情感及功能下降為突出特點，影像學上主要表現(xiàn)為腔隙性梗死、腦白質病變、腦微出血等[3]。流行病學研究發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒、高膽固醇血癥等是其危險因素，其中年齡和高血壓最為明確[4]。隨著腦卒中相關研究的深入，越來越多新的危險因素被發(fā)現(xiàn)，證據(jù)表明高同型胱氨酸血癥是腦卒中的獨立危險因素，但其與腦小血管病的關系仍不明確。

本研究結果顯示腦小血管病患者血清Hcy平均水平顯著高于對照組（P<0.01）。進一步的多因素Logistic回歸分析結果顯示Hcy水平變化與CSVD的發(fā)病密切相關，血清Hcy水平每升高1μmol/L，患CSVD的相對危險度增加1.11倍，這與Hassan等[5]研究結論一致。

CSVD由供應腦白質和深部灰質核團的小動脈病變引起，這些穿支動脈可發(fā)生局灶性梗死和彌漫的慢性缺血，影像學上表現(xiàn)為腔隙性梗死和腦白質病變，這是CSVD最常見的表現(xiàn)形式。為此我們進一步探討了血清Hcy水平與CSVD不同亞型的關系，結果顯示W(wǎng)ML組Hcy平均水平明顯高于LI組，差異具有顯著性。這與Hassan A等研究結論一致。王擁軍等[6]研究也證實Hcy水平在腦白質病變中最高，并且Hcy水平與腦白質病變的嚴重程度呈正相關。

研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能失調(diào)在腦小血管病的發(fā)病機制中起重要作用。Hcy通過一系列途徑導致內(nèi)皮損傷，目前研究認為這些途徑包括：（1）脂蛋白過氧化Young等[7]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy可促進低密度脂蛋白過氧化，形成氧化修飾低密度脂蛋白，后者激活導致血管內(nèi)皮細胞凋亡的細胞自殺機制[8]。（2）自身氧化Hcy自身氧化成羥自由基、過氧化氫等氧自由基，通過脂質過氧化，內(nèi)皮細胞細胞質與膜蛋白及某些酶交聯(lián)成聚合物，細胞喪失活性。（3）細胞因子Hcy刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生多種細胞因子，如白細胞介素6、白細胞介素8、腫瘤壞死因子等導致內(nèi)皮細胞損傷。（4）直接抑制血管一氧化氮合酶活性。（5）激活N_甲基D_天冬氨酸受體Hcy激活N_甲基D_天冬氨酸受體，引發(fā)鈣超載和氧自由基產(chǎn)生，通過促進凋亡和興奮性毒物介導的細胞外毒性作用對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生損害[9]。Hcy通過以上途徑使內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮功能失調(diào)，血管壁通透性增強，血腦屏障破壞[10，11]，內(nèi)皮依賴性舒張因子一氧化氮釋放減少，血管持續(xù)收縮，最終導致腦白質和深部灰質核團缺血，臨床上出現(xiàn)腔隙性腦梗死和腦白質病變。

綜上所述，Hcy水平異常與CSVD的發(fā)病密切相關。臨床上應重視篩查腦小血管病患者Hcy水平，對伴有高同型半胱氨酸血癥的患者，建議給予維生素B6、維生素B12和葉酸口服降低同型半胱氨酸水平。

參考文獻

[1]腦小血管病診治專家共識組.腦小血管病的診治專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52（10）：893-896.

[2]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，（2）：146-153.

[3]Wardlaw JM， Smith C， Dichgans M.Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease： insights from neuroimaging[J]. Lancet Neurol， 2013，12：483-497.

[4]Moran C， Phan TG， Srikanth VK.Cerebral small vessel disease： a review of clinical， radiological， and histopathological phenotypes[J]. Int J Stoke，2012，7（1）：36-46.

[5]Hassan A， Hunt B， O'Sullivan M， et a1. Homocysteine is a risk factor for cerebral small vessel disease， acting via endothelial dysfunction [J]. Brain，2004，127（1）：212-219.

[6]Yongjun Wang， Yuetao Ma， Xingquan Zhao， et al. Homocysteine and ischemic stroke subtype： a relationship study in Chinese patients[J]. Neurological Research，2010，32（6）：636-641.

[7]Young PB， Kennedy S， Molloy AM， et al. Lipid peroxidation induced in vivo by hyperhomocysteinaemia in pigs[J]. Atherosclerosis，1997，129（1）：67-71.

[8]Dimmeler S， Haendeler J， Glle J， et al .Oxidized low_density lipoprotein induces apoptosis of human endothelial cells by activation of CPP32_like proteases. Amechanistic clue to the “response to injury” hypothesis[J]. Circulaion，1997，95（7）：1760-1763.

[9]Ho PI， Ortiz D， Rogers E， et al .Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity： glutamate excitotoxicity， kinase hyperactivation and DNA damage[J]. Neurosci Res，2002，70（5）：694-702.

[10]Lin JX， Tomimoto H， AkiguchiI， et al. Vascular cell components of the medullary arteries in Binswanger's disease brains： a morphometric and immunoelectron microscopic study[J]. Stroke，2000，31（8）：1838-1842.

[11]Wardlaw JM， Sandercock PAG， Dennis MS， et al. Is Breakdown of the blood_brain barrier responsible for lacunar stroke， Leukoaraios is， and Dementia[J]. Stroke，2003，34（3）：806-812.

（收稿日期：2014_3_18）

1.3統(tǒng)計學處理：數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS16.0版統(tǒng)計軟件包處理，計量資料采用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較用χ2檢驗，多組間均數(shù)比較采用方差分析。將血清Hcy水平及其他單因素分析有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量，進一步做多因素Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1CSVD組與對照組臨床資料比較：CSVD組與對照組的糖尿病、吸煙史、TC、TG、HDL、LDL、apoA、apoB值比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），CSVD組平均Hcy水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。CSVD組高同型半胱氨酸血癥（Hcy>15μmol/L）發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），見表1。

3討論

腦小血管病由穿支動脈和小動脈、毛細血管及小靜脈病變導致的臨床及影像學綜合征。臨床主要以卒中、認知、情感及功能下降為突出特點，影像學上主要表現(xiàn)為腔隙性梗死、腦白質病變、腦微出血等[3]。流行病學研究發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒、高膽固醇血癥等是其危險因素，其中年齡和高血壓最為明確[4]。隨著腦卒中相關研究的深入，越來越多新的危險因素被發(fā)現(xiàn)，證據(jù)表明高同型胱氨酸血癥是腦卒中的獨立危險因素，但其與腦小血管病的關系仍不明確。

本研究結果顯示腦小血管病患者血清Hcy平均水平顯著高于對照組（P<0.01）。進一步的多因素Logistic回歸分析結果顯示Hcy水平變化與CSVD的發(fā)病密切相關，血清Hcy水平每升高1μmol/L，患CSVD的相對危險度增加1.11倍，這與Hassan等[5]研究結論一致。

CSVD由供應腦白質和深部灰質核團的小動脈病變引起，這些穿支動脈可發(fā)生局灶性梗死和彌漫的慢性缺血，影像學上表現(xiàn)為腔隙性梗死和腦白質病變，這是CSVD最常見的表現(xiàn)形式。為此我們進一步探討了血清Hcy水平與CSVD不同亞型的關系，結果顯示W(wǎng)ML組Hcy平均水平明顯高于LI組，差異具有顯著性。這與Hassan A等研究結論一致。王擁軍等[6]研究也證實Hcy水平在腦白質病變中最高，并且Hcy水平與腦白質病變的嚴重程度呈正相關。

研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能失調(diào)在腦小血管病的發(fā)病機制中起重要作用。Hcy通過一系列途徑導致內(nèi)皮損傷，目前研究認為這些途徑包括：（1）脂蛋白過氧化Young等[7]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy可促進低密度脂蛋白過氧化，形成氧化修飾低密度脂蛋白，后者激活導致血管內(nèi)皮細胞凋亡的細胞自殺機制[8]。（2）自身氧化Hcy自身氧化成羥自由基、過氧化氫等氧自由基，通過脂質過氧化，內(nèi)皮細胞細胞質與膜蛋白及某些酶交聯(lián)成聚合物，細胞喪失活性。（3）細胞因子Hcy刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生多種細胞因子，如白細胞介素6、白細胞介素8、腫瘤壞死因子等導致內(nèi)皮細胞損傷。（4）直接抑制血管一氧化氮合酶活性。（5）激活N_甲基D_天冬氨酸受體Hcy激活N_甲基D_天冬氨酸受體，引發(fā)鈣超載和氧自由基產(chǎn)生，通過促進凋亡和興奮性毒物介導的細胞外毒性作用對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生損害[9]。Hcy通過以上途徑使內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮功能失調(diào)，血管壁通透性增強，血腦屏障破壞[10，11]，內(nèi)皮依賴性舒張因子一氧化氮釋放減少，血管持續(xù)收縮，最終導致腦白質和深部灰質核團缺血，臨床上出現(xiàn)腔隙性腦梗死和腦白質病變。

綜上所述，Hcy水平異常與CSVD的發(fā)病密切相關。臨床上應重視篩查腦小血管病患者Hcy水平，對伴有高同型半胱氨酸血癥的患者，建議給予維生素B6、維生素B12和葉酸口服降低同型半胱氨酸水平。

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[6]Yongjun Wang， Yuetao Ma， Xingquan Zhao， et al. Homocysteine and ischemic stroke subtype： a relationship study in Chinese patients[J]. Neurological Research，2010，32（6）：636-641.

[7]Young PB， Kennedy S， Molloy AM， et al. Lipid peroxidation induced in vivo by hyperhomocysteinaemia in pigs[J]. Atherosclerosis，1997，129（1）：67-71.

[8]Dimmeler S， Haendeler J， Glle J， et al .Oxidized low_density lipoprotein induces apoptosis of human endothelial cells by activation of CPP32_like proteases. Amechanistic clue to the “response to injury” hypothesis[J]. Circulaion，1997，95（7）：1760-1763.

[9]Ho PI， Ortiz D， Rogers E， et al .Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity： glutamate excitotoxicity， kinase hyperactivation and DNA damage[J]. Neurosci Res，2002，70（5）：694-702.

[10]Lin JX， Tomimoto H， AkiguchiI， et al. Vascular cell components of the medullary arteries in Binswanger's disease brains： a morphometric and immunoelectron microscopic study[J]. Stroke，2000，31（8）：1838-1842.

[11]Wardlaw JM， Sandercock PAG， Dennis MS， et al. Is Breakdown of the blood_brain barrier responsible for lacunar stroke， Leukoaraios is， and Dementia[J]. Stroke，2003，34（3）：806-812.

（收稿日期：2014_3_18）

1.3統(tǒng)計學處理：數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS16.0版統(tǒng)計軟件包處理，計量資料采用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較用χ2檢驗，多組間均數(shù)比較采用方差分析。將血清Hcy水平及其他單因素分析有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量，進一步做多因素Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1CSVD組與對照組臨床資料比較：CSVD組與對照組的糖尿病、吸煙史、TC、TG、HDL、LDL、apoA、apoB值比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），CSVD組平均Hcy水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。CSVD組高同型半胱氨酸血癥（Hcy>15μmol/L）發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），見表1。

3討論

腦小血管病由穿支動脈和小動脈、毛細血管及小靜脈病變導致的臨床及影像學綜合征。臨床主要以卒中、認知、情感及功能下降為突出特點，影像學上主要表現(xiàn)為腔隙性梗死、腦白質病變、腦微出血等[3]。流行病學研究發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒、高膽固醇血癥等是其危險因素，其中年齡和高血壓最為明確[4]。隨著腦卒中相關研究的深入，越來越多新的危險因素被發(fā)現(xiàn)，證據(jù)表明高同型胱氨酸血癥是腦卒中的獨立危險因素，但其與腦小血管病的關系仍不明確。

本研究結果顯示腦小血管病患者血清Hcy平均水平顯著高于對照組（P<0.01）。進一步的多因素Logistic回歸分析結果顯示Hcy水平變化與CSVD的發(fā)病密切相關，血清Hcy水平每升高1μmol/L，患CSVD的相對危險度增加1.11倍，這與Hassan等[5]研究結論一致。

CSVD由供應腦白質和深部灰質核團的小動脈病變引起，這些穿支動脈可發(fā)生局灶性梗死和彌漫的慢性缺血，影像學上表現(xiàn)為腔隙性梗死和腦白質病變，這是CSVD最常見的表現(xiàn)形式。為此我們進一步探討了血清Hcy水平與CSVD不同亞型的關系，結果顯示W(wǎng)ML組Hcy平均水平明顯高于LI組，差異具有顯著性。這與Hassan A等研究結論一致。王擁軍等[6]研究也證實Hcy水平在腦白質病變中最高，并且Hcy水平與腦白質病變的嚴重程度呈正相關。

研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能失調(diào)在腦小血管病的發(fā)病機制中起重要作用。Hcy通過一系列途徑導致內(nèi)皮損傷，目前研究認為這些途徑包括：（1）脂蛋白過氧化Young等[7]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy可促進低密度脂蛋白過氧化，形成氧化修飾低密度脂蛋白，后者激活導致血管內(nèi)皮細胞凋亡的細胞自殺機制[8]。（2）自身氧化Hcy自身氧化成羥自由基、過氧化氫等氧自由基，通過脂質過氧化，內(nèi)皮細胞細胞質與膜蛋白及某些酶交聯(lián)成聚合物，細胞喪失活性。（3）細胞因子Hcy刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生多種細胞因子，如白細胞介素6、白細胞介素8、腫瘤壞死因子等導致內(nèi)皮細胞損傷。（4）直接抑制血管一氧化氮合酶活性。（5）激活N_甲基D_天冬氨酸受體Hcy激活N_甲基D_天冬氨酸受體，引發(fā)鈣超載和氧自由基產(chǎn)生，通過促進凋亡和興奮性毒物介導的細胞外毒性作用對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生損害[9]。Hcy通過以上途徑使內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮功能失調(diào)，血管壁通透性增強，血腦屏障破壞[10，11]，內(nèi)皮依賴性舒張因子一氧化氮釋放減少，血管持續(xù)收縮，最終導致腦白質和深部灰質核團缺血，臨床上出現(xiàn)腔隙性腦梗死和腦白質病變。

綜上所述，Hcy水平異常與CSVD的發(fā)病密切相關。臨床上應重視篩查腦小血管病患者Hcy水平，對伴有高同型半胱氨酸血癥的患者，建議給予維生素B6、維生素B12和葉酸口服降低同型半胱氨酸水平。

參考文獻

[1]腦小血管病診治專家共識組.腦小血管病的診治專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52（10）：893-896.

[2]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，（2）：146-153.

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[4]Moran C， Phan TG， Srikanth VK.Cerebral small vessel disease： a review of clinical， radiological， and histopathological phenotypes[J]. Int J Stoke，2012，7（1）：36-46.

[5]Hassan A， Hunt B， O'Sullivan M， et a1. Homocysteine is a risk factor for cerebral small vessel disease， acting via endothelial dysfunction [J]. Brain，2004，127（1）：212-219.

[6]Yongjun Wang， Yuetao Ma， Xingquan Zhao， et al. Homocysteine and ischemic stroke subtype： a relationship study in Chinese patients[J]. Neurological Research，2010，32（6）：636-641.

[7]Young PB， Kennedy S， Molloy AM， et al. Lipid peroxidation induced in vivo by hyperhomocysteinaemia in pigs[J]. Atherosclerosis，1997，129（1）：67-71.

[8]Dimmeler S， Haendeler J， Glle J， et al .Oxidized low_density lipoprotein induces apoptosis of human endothelial cells by activation of CPP32_like proteases. Amechanistic clue to the “response to injury” hypothesis[J]. Circulaion，1997，95（7）：1760-1763.

[9]Ho PI， Ortiz D， Rogers E， et al .Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity： glutamate excitotoxicity， kinase hyperactivation and DNA damage[J]. Neurosci Res，2002，70（5）：694-702.

[10]Lin JX， Tomimoto H， AkiguchiI， et al. Vascular cell components of the medullary arteries in Binswanger's disease brains： a morphometric and immunoelectron microscopic study[J]. Stroke，2000，31（8）：1838-1842.

[11]Wardlaw JM， Sandercock PAG， Dennis MS， et al. Is Breakdown of the blood_brain barrier responsible for lacunar stroke， Leukoaraios is， and Dementia[J]. Stroke，2003，34（3）：806-812.

（收稿日期：2014_3_18）