★ 何秀菊 侯莉 范玫玫 簡暉 楊世林 李高同*

(1.中藥固體制劑制造技術(shù)國家工程研究中心 江西 南昌 330006；2.江西農(nóng)業(yè)大學(xué) 江西 南昌 330045)

原生痛膠囊處方選自民間驗方——仲氏止痛散，經(jīng)提取劑改，制成膠囊，屬于中藥6類新藥。用于治療風(fēng)濕痹癥引起的疼痛及關(guān)節(jié)腫脹等，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎見有上述征候者可適用。2003年獲得了國家《藥物臨床試驗批件》，批件號2003L00907。根據(jù)我國藥品注冊的有關(guān)規(guī)定[1,2]，中藥新藥需要進(jìn)行臨床試驗。藥效學(xué)試驗表明，原生痛膠囊確有較好的鎮(zhèn)痛作用，對化學(xué)刺激、熱刺激及機(jī)械刺激所致的疼痛，均呈現(xiàn)出較好的止痛作用[3]。本文依據(jù)前期藥效學(xué)試驗結(jié)果結(jié)合本品的功能主治“溫通散寒，化瘀止痛”，以陰性為對照，設(shè)計了隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗方案，為客觀評價原生痛膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效性、安全性提供依據(jù)，為本品的Ⅲ期臨床試驗提供理論參考。

1 受試人群

符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷為痹證(痛痹型)者。

2 治療方案

2.1 試驗藥物及給藥方式 實驗藥物：原生痛膠囊(口服，每次2粒，1日2次，療程7天)；

陰性藥物：模擬原生痛膠囊(口服，每次2粒，1日2次，療程7天)。

3 療效觀測指標(biāo)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.1 療效觀測指標(biāo) 中醫(yī)證候療效、關(guān)節(jié)疼痛、疾病療效。

3.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-9]

3.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。

①晨僵至少1小時，持續(xù)至少6周；②3個或3個以上關(guān)節(jié)腫，持續(xù)至少6周；③腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫，持續(xù)至少6周；④對稱性關(guān)節(jié)腫，持續(xù)至少6周；⑤皮下結(jié)節(jié)；⑥X線的改變；⑦類風(fēng)濕因子陽性，滴定度>1∶32。

以上7條中具備4條或4條以上即可確診類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

(2)關(guān)節(jié)功能分級標(biāo)準(zhǔn)。

Ⅰ期：日?；顒硬皇芟蕖?/p>

Ⅱ期：有中等強(qiáng)度的關(guān)節(jié)活動受限，但能滿足日?；顒有枰?。

Ⅲ期：關(guān)節(jié)有明顯的活動受限，患者不能從事大多數(shù)職業(yè)或不能很好地照顧自己。

Ⅳ期：喪失活動能力或被迫臥床或只能坐在輪椅上。

(3)X線分期。

Ⅰ期：正?；蜿P(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松。

Ⅱ期：關(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松，偶有關(guān)節(jié)軟骨下囊樣破壞或骨侵蝕改變。

Ⅲ期：明顯的關(guān)節(jié)軟骨下囊性破壞，關(guān)節(jié)間隙狹窄，關(guān)節(jié)半脫位畸形。

主癥關(guān)節(jié)疼痛輕 2分尚能忍受,或僅勞累或天氣變化時疼痛,基本不影響工作。中 4分工作和休息均受到影響重 6分難以忍受,嚴(yán)重影響休息和工作,需配合使用止痛藥物關(guān)節(jié)作冷輕 2分僅關(guān)節(jié)惡風(fēng)寒,觸之不涼中 4分關(guān)節(jié)惡風(fēng)寒,觸之冷,喜溫重 6分關(guān)節(jié)惡風(fēng)寒明顯,常加衣保護(hù)關(guān)節(jié)腫脹輕 2分輕度腫,皮膚紋理變淺,關(guān)節(jié)骨標(biāo)志仍明顯中 4分中度腫,皮膚紋理基本消失,骨標(biāo)志不明顯重 6分重度腫,皮膚緊,骨標(biāo)志消失屈伸不利輕 2分關(guān)節(jié)活動輕度受限,關(guān)節(jié)活動范圍減少<1/3中 4分關(guān)節(jié)活動明顯受限,關(guān)節(jié)活動范圍減少≥1/3重 6分關(guān)節(jié)活動嚴(yán)重受限,關(guān)節(jié)活動范圍減少≥2/3,甚或僵直次癥晨僵輕 1分持續(xù)<60min中 2分持續(xù)≥60min、<120min重 3分持續(xù)≥120min關(guān)節(jié)沉重輕 1分有感覺,活動無礙中 2分感覺明顯,活動不利但不受限重 3分感覺顯著,活動受限舌質(zhì)淡 苔白 脈弦緊舌脈不計分

Ⅳ期：除Ⅱ、Ⅲ期改變外，并有纖維性或骨性強(qiáng)直。

3.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 痛痹型：主癥：關(guān)節(jié)冷痛，腫脹，屈伸不利；次癥：晨僵，肢體沉重，舌質(zhì)淡，苔白，脈弦緊。

3.2.3 癥狀體征分級量化標(biāo)準(zhǔn)

3.2.4 病情程度分級標(biāo)準(zhǔn) 輕：證候總分≤10分；中：證候總分>10分、≤20分；重：證候總分>20分。

3.3 納入病例標(biāo)準(zhǔn) 符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。

(1)符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)診斷為痹證者。

(2)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎功能分級為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級，X線分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級者。

(3)年齡在18-65歲。

(4)接受激素治療的病人進(jìn)入試驗前劑量穩(wěn)定至少30天，并且在以后的治療中維持不變。接受非甾體類抗炎藥和其它病情改善藥的病人必須中斷用藥30天以上。

(5)簽署進(jìn)入臨床研究知情同意書。

3.4 排除病例標(biāo)準(zhǔn) (1)晚期患者，關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形，關(guān)節(jié)功能Ⅳ級，X線分期Ⅳ級者。

(2)雖為本病，但T>38℃；在1個月內(nèi)應(yīng)用非甾體類抗炎藥和其它病情改善藥者。

(3)重疊其他風(fēng)濕病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等。

(4)年齡在18歲以下或65歲以上者，妊娠或哺乳期婦女，精神病患者。

(5)合并心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者。

(6)過敏體質(zhì)，或?qū)Ρ舅庍^敏者。

3.5 安全性評價指標(biāo) 血常規(guī)、尿常規(guī)、肝、腎功能，心電圖以及不良反應(yīng)發(fā)生率。

4 樣本量

采用隨機(jī)、雙盲、陰性對照、多中心臨床試驗設(shè)計方法，利用SAS統(tǒng)計軟件包按中心分層產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)，試驗組與對照組按1∶1分配。試驗組120例、對照組120例，共240例。每一試驗中心分配60例，試驗組與對照組例數(shù)相等，各為30例。

5 隨機(jī)化設(shè)計

5.1 隨機(jī)分組方法 采用分層區(qū)組隨機(jī)化方法。為確保各中心試驗組和對照組的病例數(shù)相等，按中心進(jìn)行分層。借助SAS統(tǒng)計分析系統(tǒng)PROCPLAN過程語句，給定種子數(shù)，產(chǎn)生240例受試者所接受處理(新藥和對照藥)的隨機(jī)安排，即列出流水號為001-240所對應(yīng)的治療分配。

6 盲法設(shè)計

6.1 設(shè)盲方法 由于本試驗研究采用陰性對照，故采用“雙盲”法。臨床試驗用藥物由申辦者根據(jù)隨機(jī)分配表和“雙盲”原則生產(chǎn)、包裝、提供。兩級盲法設(shè)計，第一級為各號所對應(yīng)的處理，第二級為兩處理組所對應(yīng)的代號(隨機(jī)指定為A、B)。兩級盲底分別單獨密封，各一式兩份，分別存放于負(fù)責(zé)單位藥品臨床研究基地辦公室和申辦者。病例收集結(jié)束后進(jìn)行兩級揭盲，先明確各編號對應(yīng)的處理組代號進(jìn)行統(tǒng)計分析，統(tǒng)計分析完成后再明確各代號對應(yīng)的處理。

6.2 密碼的管理與保存 設(shè)盲過程應(yīng)有文字記錄并由設(shè)盲所有人員簽字，密碼建立并分裝藥物后必須當(dāng)場密封加蓋公章。設(shè)三種密碼信封：統(tǒng)計分析揭盲信封(只有隨機(jī)編碼的分組)、最后揭盲信封、緊急破盲信封。統(tǒng)計分析揭盲信封、最后揭盲信封由臨床研究負(fù)責(zé)單位的藥理基地專職人員保存；緊急破盲信封由各觀察單位保存。任何人不得私自保存密碼原底或無故拆封。

6.3 開盲及緊急破盲的有關(guān)要求 分兩級開盲，統(tǒng)計資料前進(jìn)行一級開盲，分出A組、B組；統(tǒng)計結(jié)束后，進(jìn)行二級開盲，明確試驗組與對照組。

執(zhí)行開盲人員：申辦者、負(fù)責(zé)單位臨床藥理基地負(fù)責(zé)人、統(tǒng)計人員。

試驗過程中如出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或不良事件，影響試驗的進(jìn)行和處理措施的選擇時，可以緊急破盲。緊急破盲時，應(yīng)有研究者、項目負(fù)責(zé)人、臨床監(jiān)視員參加，并詳細(xì)記錄破盲原因、時間、地點，并簽字。破盲后及時通知試驗負(fù)責(zé)單位和臨床監(jiān)視員。病例資料應(yīng)保存完整。

7 統(tǒng)計分析計劃

(1)統(tǒng)計分析：將采用SAS6.12統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行計算。

(2)所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗的差別有統(tǒng)計意義。

(3)不同觀察組各次就診的計量資料將采用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”進(jìn)行統(tǒng)計描述。與篩選期基礎(chǔ)值進(jìn)行比較，采用配對t檢驗比較組內(nèi)前后差異。兩組治療前后的變化采用方差分析(ANOVA)和Wilcoxon秩和檢驗進(jìn)行比較。

(4)不同觀察組各次就診的計數(shù)資料采用頻數(shù)(構(gòu)成比)進(jìn)行統(tǒng)計描述。兩組治療前后的變化采用χ2檢驗或非參數(shù)檢驗。

(5)脫落分析：兩組總脫落率和由于不良事件而脫落率的比較將采用χ2檢驗。

(6)基礎(chǔ)值的均衡性分析：采用方差分析或χ2檢驗，以衡量兩組均衡性如何。

(7)有效性分析：采用非參數(shù)方法評估有效性指標(biāo)。

(8)安全性分析：采用χ2檢驗比較兩組不良事件發(fā)生率，并列表描述本次試驗所發(fā)生的不良事件；比較實驗室檢驗結(jié)果在試驗前后正常/異常的變化情況以及發(fā)生異常改變時與試驗藥物的關(guān)系。

8 小結(jié)

目前，中藥新藥臨床試驗設(shè)計一般采用陽性對照和陰性對照，而目前能得到業(yè)界公認(rèn)的中藥陽性對照藥為數(shù)不多，同時又基于對新藥效應(yīng)的擔(dān)憂，申請人一般不愿意設(shè)陽性對照而只采用陰性進(jìn)行對照，故不能很好地考察受試藥物的治療作用。Ⅱ期試驗主要是療效探索性試驗，其主要研究目的是為Ⅲ期臨床確定給藥劑量和給藥方案。

隨機(jī)、盲法、多中心試驗是目前國內(nèi)外普遍采用的臨床試驗設(shè)計模式[4]。本方案通過隨機(jī)、雙盲、陰性對照、多中心的Ⅱ期臨床試驗設(shè)計，為原生痛膠囊治療風(fēng)濕痹癥引起的疼痛及關(guān)節(jié)腫脹的有效性和安全性提供臨床試驗的方案，最大程度地發(fā)揮了Ⅱ期臨床研究的作用。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊管理辦法[S].2002.

[2]中華人民共和國主席令.中華人民共和國藥品管理法[S].2001.

[3]董珍珍，高源，蔡潤蘭，等.原生痛的鎮(zhèn)痛抗炎作用研究[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2012,18(23):265-269.

[4]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：115-119.

[5]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范[S].1999.

[6]國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求[S].1999.

[7]王永炎.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1997.

[8]王兆銘.中國中西醫(yī)結(jié)合實用風(fēng)濕病學(xué)[M].北京：中醫(yī)古籍出版社，1997.

[9]李文敬，孫希志.實用風(fēng)濕病學(xué)[M].濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2001.

[10]何春梅，陸金根，曹永清，等.從拖線術(shù)治療肛瘺方案設(shè)計探討外科手術(shù)臨床試驗特點：前瞻性多中心隨機(jī)對照臨床試驗[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2009，7(12)：1 l13-1 118.