延喜勝

·論著·

阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定對乙肝肝硬化的療效及血漿內毒素的影響

延喜勝

目的探討阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定對乙肝肝硬化的療效及血漿內毒素的影響。方法乙肝肝硬化患者80例根據(jù)治療方法的不同分為治療組與對照組，每組40例，在對癥治療基礎上，對照組單用阿德福韋酯治療，治療組采用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療。結果治療組與對照組的總有效率分別為95.0%和80.0%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組治療前ET檢測值對比無明顯差異，治療后都有明顯降低(P<0.05)，同時組間對比差異明顯(P<0.05)。2組治療前ALT與AST檢測值對比無明顯差異，治療后組內與組間對比都有明顯差異(P<0.05)。2組治療前HA與LN檢測值對比無明顯差異，治療后HA檢測值組內與組間對比都有明顯差異(P<0.05)，而LN檢測值對比無明顯差異(P>0.05)。結論內毒素血癥與乙肝肝硬化病情發(fā)生與發(fā)展相互影響，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定的應用能有效通過降低血漿內毒素含量來提高治療療效與改善肝功能。

阿德福韋酯；拉米夫定；乙肝肝硬化；血漿內毒素

乙肝一直是我國感染率較高的疾病，我國大約有10%的人群為乙肝病毒攜帶者，不過大部分患者可以自身產生抗體，而抵抗力低和免疫系統(tǒng)不健全的患者則會變成慢性感染[1]。在乙肝病毒的清除期，機體清除病毒與病毒免疫逃逸進行反復較量，導致肝臟反復炎癥與纖維化修復，最終肝臟纖維化逐漸形成肝硬化[2，3]。乙肝肝硬化是肝炎中最嚴重，最兇險的一種臨床類型，乙肝肝硬化是病毒性肝炎死亡的重要原因，由于其病情重，并發(fā)癥多，治療難度極大，日益受到重視[4]。研究資料表明，機體對肝炎病毒的免疫應答、非特異性免疫反應、內毒素血癥及肝臟再生抑制因子等均是誘發(fā)乙肝肝硬化的重要因素[5]。其中內毒素能直接參與肝損傷的發(fā)生，使肝細胞損害和免疫細胞功能低下，同時內毒素能誘導產生大量細胞因子，參與肝臟諸多病理過程[6]。在治療中，需要最大限度地長期抑制或消除乙肝病毒，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，減少和防止肝臟失代償、肝硬化的發(fā)生[7]。當前對乙肝肝硬化的患者臨床更多選擇核苷類藥物治療，其中最基本的聯(lián)合用藥就是拉米夫定+阿德福韋酯的聯(lián)合用藥[8]。本文為此具體探討了阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定對乙肝肝硬化的療效及血漿內毒素的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2010年10月至2012年10月收治的乙肝肝硬化患者80例，納入病例標準：符合乙肝肝硬化診斷標準；HBeAg(-)、PCR HBV- DNA>104拷貝/ml；肝功能分級為B級和C級；半年內未用任何抗乙肝病毒藥物和(或)免疫調節(jié)劑；血內毒素濃度>0.1 EU/ml；自愿參加病例觀察。其中男48例，女32例；年齡22～59歲，平均年齡(45.6±12.8)歲；病程3個月～5年，平均(1.56±0.25)年；臨床表現(xiàn)(可兼有)：腹脹78例，腹瀉12例，發(fā)熱33例，腹痛28例，發(fā)熱33例。肝功能：B級15例，C級65例。根據(jù)治療方法的不同分為治療組與對照組，每組40例，2組的性別比、年齡、病程、肝功能與臨床表現(xiàn)對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 2組都常規(guī)給予綜合治療，包括應用護肝藥物，根據(jù)臨床表現(xiàn)給予利尿劑、人血白蛋白或血漿、抗感染治療治療。然后對照組給予阿德福韋酯(葛蘭素史克公司生產，國藥準字H20050803)口服，10 mg/d，1次/d，晚飯前口服。治療組在對照組治療的基礎上給予拉米夫定(葛蘭素威康公司，國藥準字H20103152)每次100 mg，晚飯前口服。2組都治療2個月。

1.3 療效標準 顯效：治療后主要癥狀、體征較治療前減輕75%以上，HBV-DNA 轉陰，肝功能正常。有效：治療后主要癥狀、體征較治療前減輕50%～75%左右，HBV-DNA 轉陰，肝功能有所恢復。無效：未達到上述標準或更加惡化。

1.4 標本采集與檢測 所有患者于入院后次日于治療后當前用10 ml注射器抽取空腹靜脈血，留2 ml置于無熱原的肝素管中，5 000 r/min，離心5 min，取血漿置于-20℃冰箱保存，內毒素(Endotoxin，ET)的檢測采用偶氮顯色法，試劑盒購自上海醫(yī)學化驗所。

同期采用同樣方法采集同一批血樣分離血清，采用日立7060全自動生化分析儀檢測相關血清肝纖維化指標，包括透明質酸(HA)和層粘連蛋白(LN)等指標。血清肝功能相關指標(轉氨酶，ALT/AST)的檢測也采用日立7060全自動生化分析儀檢測。所有指標在同一科室由同一批人進行檢測。

2 結果

2.1 療效比較 治療后經過觀察，治療組與對照組的總有效率分別為95.0%和80.0%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 n=40，例

2.2 ET變化比較 2組治療前ET檢測值對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后都有明顯降低(P<0.05)，同時組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后ET檢測值變化比較

表2 2組治療前后ET檢測值變化比較

組別治療前治療后t值P值治療組0.54±0.120.41±0.083.152<0.05對照組0.53±0.180.25±0.057.586<0.05t值0.2565.962P值>0.05<0.05

2.3 轉氨酶指標變化比較 2組治療前ALT與AST檢測值比較無明顯差異(P>0.05)，治療后組內與組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后轉氨酶變化比較

表3 2組治療前后轉氨酶變化比較

組別ALT治療前治療后t值P值AST治療前治療后t值P值治療組128±1625±1016.251<0.0585±3126±99.521<0.05對照組126±547±49.521<0.0584±3336±127.547<0.05t值0.3254.3620.4893.688P值>0.05<0.05>0.05<0.05

2.4 肝纖維化指標比較 2組治療前HA與LN檢測值比較無明顯差異(P>0.04)，治療后HA檢測值組內與組間比較都有明顯差異(P<0.05)，而LN檢測值比較無明顯差異(P>0.05)。見表4。

3 討論

當前乙肝病毒感染在全球流行廣泛，而中國是乙肝病毒感染高流行地區(qū)，普通人群的乙型肝炎表面抗原(HbsAg)陽性率為8%， 這不僅嚴重威脅人民群眾的健康，更造成了巨大的社會與家庭醫(yī)學保障壓力[9]。在乙肝患者中，乙肝病毒的復制不僅與乙肝的進展有著緊密關系，而且與肝硬化的發(fā)生直接相關。調查顯示，5%左右乙肝患者如果不進行抗病毒治療，在3年內可進展到肝細胞癌，然后20%～23%的患者會發(fā)展為失代償肝硬化，這從而威脅到患者的生命安全[10]。

表4 2組治療前后肝纖維化指標對比

表4 2組治療前后肝纖維化指標對比

組別HA(U/L)治療前治療后t值P值LN(g/L)治療前治療后t值P值治療組129±1627±915.892<0.0535.9±1.837.8±1.60.562>0.05對照組122±3347±149.123<0.0535.2±3.037.6±3.00.526>0.05t值0.9854.8550.1560.098P值>0.05<0.05>0.05>0.05

乙肝肝硬化的發(fā)病機理錯綜復雜，它的發(fā)生發(fā)展往往是多因素相互作用的結果。從進程上來說，乙肝肝硬化是乙型肝炎病毒引起的肝細胞炎癥、變性壞死，肝內纖維化，肝細胞再生結節(jié)形成為特征的慢性肝病[11]。臨床以肝功能損害、門靜脈高壓為主要表現(xiàn)，晚期常出現(xiàn)腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥。如果積極開始抗病毒治療，不僅可以延緩疾病進展，而且可以使18.8%的早期肝硬化完全逆轉，摘掉肝硬化的帽子[12]。

在治療藥物選擇中，阿德福韋酯的應用是標準用法，其能有效抑制肝炎病毒 DNA復制，促進轉氨酶復常、改善肝組織炎癥壞死和肝纖維化，同時阿德福韋酯治療過程中病毒變異的發(fā)生率很低。也有學者的研究表明拉米夫定治療慢性乙型肝炎病毒感染所致嚴重失代償肝硬化，可迅速使患者血清乙型肝炎病毒-DNA降至檢測水平以下，大多數(shù)患者的臨床、肝功能顯著改善，肝臟失代償和肝癌的發(fā)生率降低[13]。不過由于肝硬化的準種的復雜性，也就是病毒很復雜，容易發(fā)生耐藥，即使應用最強效的抗病毒藥物也難以避免耐藥的發(fā)生，因此這個時候需要用聯(lián)合治療的手段減少耐藥。聯(lián)合治療起到覆蓋多重耐藥位點的作用，防止耐藥。本文治療組與對照組的總有效率分別為95.0%和80.0%，組間對比差異明顯(P<0.05)。2組治療前ALT與AST檢測值對比無明顯差異，治療后組內與組間對比都有明顯差異(P<0.05)。2組治療前HA與LN檢測值對比無明顯差異，治療后HA檢測值組內與組間對比都有明顯差異(P<0.05)，而LN檢測值對比無明顯差異。符合聯(lián)合用藥能有效提高治療療效與改善肝功能。

內毒素是革蘭氏陰性菌細胞壁的脂多糖成分，正常機體腸腔內含有大量細菌及內毒素。當機體受到創(chuàng)傷、感染、放化療和接受長期傳統(tǒng)的腸外營養(yǎng)時，腸粘膜有可能發(fā)生通透性增高，導致內毒素移位，從而檢測值增加[14]。并且肝硬化患者存在門脈高壓癥，使得腸黏膜的機械屏障作用下降，內毒素吸收增加，造成內毒素血癥。并且肝硬化患者的相關細胞功能受損，內毒

素結合能力顯著降低，血內毒素水平升高。在動物實驗中，有學者采用致死量的內毒素攻擊大鼠后，肝臟早期均表現(xiàn)為凋亡特征，晚期表現(xiàn)為凋亡和廣泛的細胞壞死[15]。本文兩組治療前ET檢測值對比無明顯差異，治療后都有明顯降低(P<0.05)，同時組間對比差異明顯(P<0.05)。

總之，內毒素血癥與乙肝肝硬化病情發(fā)生與發(fā)展相互影響，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定的應用能有效通過降低血漿內毒素含量來提高治療療效與改善肝功能。

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718000 陜西省榆林市第一醫(yī)院消化內科

R 512.62

A

1002-7386(2014)07-1010-03

2013-11-06)