焦家盛，樊珊珊，張 勇,2

(1.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018；2.河北省藥用分子化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河北石家莊 050018)

4-氨基-5-乙磺?；?2-甲氧基苯甲酸的合成工藝改進(jìn)

焦家盛1，樊珊珊1，張 勇1,2

(1.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018；2.河北省藥用分子化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河北石家莊 050018)

以對(duì)氨基水楊酸為起始原料，經(jīng)過甲基化、硫氰化、還原乙基化、氧化、水解得到4-氨基-5-乙磺?；?2-甲氧基苯甲酸。探討了甲基化反應(yīng)和硫乙基引入方法問題，并對(duì)各步反應(yīng)合成條件進(jìn)行了優(yōu)化。改進(jìn)后工藝總收率達(dá)55%，目標(biāo)化合物和各中間體經(jīng)IR，1H NMR和MS等確證結(jié)構(gòu)。

4-氨基-5-乙磺?；?2-甲氧基苯甲酸；中間體；氨磺必利；醫(yī)藥原料

氨磺必利(結(jié)構(gòu)式見圖1)是由法國賽諾菲圣德拉堡公司開發(fā)的具有顯著優(yōu)點(diǎn)的新型非經(jīng)典抗精神病藥物，1997年1月在美國上市，2001年在中國上市，可選擇性作用于多巴胺D2和D3受體。與傳統(tǒng)的抗精神病藥物相比，氨磺必利具有錐體外系不良反應(yīng)少、不會(huì)升高血糖等優(yōu)點(diǎn)[1-6]，4-氨基-5-乙磺酰基-2-甲氧基苯甲酸(見圖2中的化合物1)是合成氨磺必利的重要中間體，本文對(duì)其進(jìn)行了合成研究。

圖1 氨磺必利的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structure of amisulpride

根據(jù)起始原料和官能團(tuán)引入途徑的不同，已報(bào)道的關(guān)于4-氨基-5-乙磺?；?2-甲氧基苯甲酸的合成方法主要有以下4種：1)文獻(xiàn)[7]和文獻(xiàn)[8]以4-氨基-2-甲氧基-5-巰基苯甲酸為原料，在堿性條件下與硫酸二乙酯發(fā)生乙基化反應(yīng)得到4-氨基-2-甲氧基-5-乙硫基苯甲酸，經(jīng)過雙氧水-乙酸氧化后得到化合物1；2)文獻(xiàn)[9]以4-乙酰氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯為原料，先經(jīng)過濃硫酸磺化得到3-甲氧甲?；?6-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酸，再水解得到6-氨基-3-甲氧甲酰基-4-甲氧基苯磺酸，經(jīng)過氯化、還原、與溴乙烷發(fā)生乙基化反應(yīng)得到4-氨基-3-乙基磺?；?6-甲氧基苯甲酸甲酯，然后水解得到化合物1；3)文獻(xiàn)[10]以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸為原料，經(jīng)氯磺酸磺?；?，與氯化亞錫-鹽酸反應(yīng)得到二硫化物，經(jīng)堿水解得到硫醇，再與硫酸二乙酯乙基化得到化合物1；4)文獻(xiàn)[11]和文獻(xiàn)[12]以對(duì)氨基水楊酸為原料，經(jīng)過甲基化、硫氰化、乙基化、氧化、水解得到化合物1。

前3種方法的起始原料不易購得，都避開了苯環(huán)上巰基的引入問題，文獻(xiàn)[9]反應(yīng)步驟相對(duì)繁瑣，不利于放大生產(chǎn)。本文參考第4種合成方法，以對(duì)氨基水楊酸為原料來合成4-氨基-5-乙磺?；?2-甲氧基苯甲酸，合成路線如圖2所示。研究過程中重點(diǎn)探討了對(duì)氨基水楊酸甲基化的選擇性和硫乙基引入等問題，并對(duì)各步反應(yīng)合成條件進(jìn)行了優(yōu)化，使其操作簡便，后處理步驟減少，利于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖2 4-氨基-5-乙磺?；?2-甲氧基苯甲酸的合成路線Fig.2 Synthetic route of 4-amino-5-(ethylsulfonyl)-2-methoxybenzoic acid

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1主要儀器和試劑

SGWX-4顯微熔點(diǎn)儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司提供)；Bruker AVANCE Ⅱ500 MHz核磁共振儀(瑞士Bruker Boispin 公司提供)；T-27型紅外光譜儀(德國Bruker公司提供)；LC-MS2010EV液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(日本島津公司提供)。

對(duì)氨基水楊酸(上海昊化化工有限公司提供，分析純)；硫氰酸銨、溴素、九水合硫化鈉(以上均購自阿拉丁試劑公司，分析純)；硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、氫氧化鉀、30%(體積分?jǐn)?shù)，下同)雙氧水、氫氧化鈉、丙酮、甲醇、DMF等(以上試劑均為分析純)。

1.2實(shí)驗(yàn)過程

1.2.1 4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物2)的合成

向1 L三口瓶中加入對(duì)氨基水楊酸75.0 g(0.49 mol)、四丁基溴化銨7.5 g(23 mmol)和丙酮500 mL，維持溫度為20～25 ℃，先加入氫氧化鉀70.0 g(1.25 mol)，然后滴加硫酸二甲酯126 g(1.00 mol)，攪拌反應(yīng)約30 min后再加入氫氧化鉀13.0 g(0.23 mol)和硫酸二甲酯22 g(0.18 mol)，維持溫度20～25 ℃繼續(xù)攪拌約1.0 h。TLC顯示反應(yīng)(展開劑：V(石油醚)︰V(乙酸乙酯)=2︰1)完全后減壓蒸出丙酮。向殘留物中加入冰水300 mL，攪拌、過濾、干燥，得白色粉末固體75.0 g，收率為85%，熔點(diǎn)為157～160 ℃(文獻(xiàn)值[12]：158～160 ℃)。

IR(KBr壓片)，ν/cm-1：3 464.7，3 363.7(N—H)，3 055.4(苯環(huán)C—H)，2 949.2，2 841.7(甲基C—H)，1 672.7(C=O)，1 274.9(C—O—C)。1H NMR(CDCl3，500 MHz)，δ:3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，4.06(s，2H)， 6.21(m，2H)，7.72(d，J=8.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z=182.0(M+H)+(結(jié)果與文獻(xiàn)[13]一致)。

1.2.2 4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯(化合物3)的合成

向1 L三口瓶中加入中間體(化合物2)64.0 g(0.35 mol)、硫氰酸銨64.0 g(0.84 mol)和甲醇440 mL，維持溫度0～5 ℃，滴加含有溴素67.0 g (0.42 mol)的200 mL甲醇溶液，滴加完畢后升溫至5～10 ℃繼續(xù)攪拌約2.5 h。TLC顯示反應(yīng)(展開劑：V(石油醚)︰V(乙酸乙酯)=2︰1)完全后，滴加飽和的碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH值至中性，過濾、干燥，得白色粉末固體78.0 g，收率為92%，熔點(diǎn)為181～184 ℃(文獻(xiàn)[13]值為180～184 ℃)。

IR(KBr壓片)，ν/cm-1：3 444.1，3 325.5(N—H)，2 938.3，(O—CH3)，2 155.7(—CN)，1 672.7(C=O)。1H NMR(CDCl3，500 MHz)，δ:3.85(s,3H),3.88(s,3H),4.89(s,2H),6.30(s,1H),8.10(s,1H)。MS(ESI)：m/z=238.9(M+H)+(結(jié)果與文獻(xiàn)[13]一致)。

1.2.3 4-氨基-2-甲氧基-5-乙硫基苯甲酸甲酯(化合物4)的合成

向1 L三口瓶中加入九水合硫化鈉80.0 g (0.34 mol)和DMF 300 mL，維持溫度15～20 ℃，將中間體(化合物3)50.0 g(0.21 mol)分批加入到反應(yīng)液中，加入完畢后繼續(xù)攪拌約0.5 h，維持溫度20～25 ℃，滴加硫酸二乙酯39.0 g (0.25 mol)，繼續(xù)攪拌約1.0 h。TLC顯示反應(yīng)(展開劑：V(石油醚)︰V(乙酸乙酯)=1︰1)完全后，向反應(yīng)液中緩慢加入400 mL冰水，攪拌、過濾、干燥，得淺黃色粉末固體44.0 g，收率為87%，熔點(diǎn)為108～111 ℃。

IR(KBr壓片)，ν/cm-1：3 458.5，3 350.2(N—H)，2 954.3，(O—CH3)，2 930.7(—CH2—)，1 690.4(C=O)。1H NMR(CDCl3，500 MHz)，δ: 1.20(t,3H),2.67(q,2H),3.83(s,3H),3.86(s,3H),4.82(s,2H),6.25(s,1H),8.00(s,1H)。MS(ESI)：m/z=241.9(M+H)+(結(jié)果與文獻(xiàn)[12]一致)。

1.2.4 4-氨基-5-乙磺酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物5)的合成

向1 L三口瓶中加入中間體(化合物4)72.0 g(0.30 mol)、鎢酸鈉0.36 g(0.001 mol)和甲醇300 mL，維持溫度10 ℃以下，緩慢滴加90 mL 30%(體積分?jǐn)?shù))的雙氧水，滴加完畢后升溫至30～35 ℃繼續(xù)攪拌約1.0 h。TLC顯示反應(yīng)(展開劑：V(石油醚)︰V(乙酸乙酯)=2︰1)完全后，冰浴下緩慢滴加10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的硫代硫酸鈉水溶液，用淀粉碘化鉀試紙顯示，當(dāng)過量的雙氧水除盡后，再經(jīng)攪拌、過濾、干燥，得白色粉末固體76.0 g，收率為92%，熔點(diǎn)為139～142 ℃。

IR(KBr壓片)，ν/cm-1：3 444.0，3 331.9(N—H)，2 952.3(O—CH3)，2 930.7(—CH2—)，1 703.4(C=O),1 330.3(SO2)。1H NMR(CDCl3，500 MHz)，δ:1.29(t,3H),3.13(q,2H),3.83(s,3H),3.90(s,3H),5.52(s,2H),6.20(s,1H),8.26(s,1H)。MS(ESI)：m/z=273.9(M+H)+(結(jié)果與文獻(xiàn)[12]一致)。

1.2.5 4-氨基-5-乙磺?；?2-甲氧基苯甲酸(化合物1)的合成

向500 mL 三口瓶中加入氫氧化鈉16.0 g (0.40 mol)和水150 mL，攪拌至澄清，然后將中間體(化合物5)55.0 g(0.20 mol)懸浮到堿溶液中，維持溫度在50 ℃左右，攪拌約1.0 h。TLC顯示反應(yīng)(展開劑：V(石油醚)︰V(乙酸乙酯)=1︰1)完全后，控制溫度10 ℃以下，滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.5左右，攪拌、過濾、干燥，得類白色固體45.0 g，收率為88%，熔點(diǎn)為148～152 ℃(文獻(xiàn)[12]值為148～152 ℃)。

IR(KBr壓片)，ν/cm-1：3 427.4，3 357.6(N—H)，3 233.9(—OH)，2 950.1(O—CH3)，1 698.1(C=O)。1H NMR(CDCl3，500 MHz)，δ: 1.28(t,3H),3.12(q,2H),4.05(s,3H),5.75(s,2H),6.27(s,1H),8.47(s,1H)。MS(ESI)：m/z=259.9(M+H)+(結(jié)果與文獻(xiàn)[11]一致)。

2 結(jié)果與討論

2.14-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯合成條件選擇

2.1.1 相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨用量對(duì)反應(yīng)時(shí)間的影響

在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)如果不使用相轉(zhuǎn)移催化劑會(huì)出現(xiàn)結(jié)塊、反應(yīng)時(shí)間延長，收率較低等問題。文獻(xiàn)[11]中使用的相轉(zhuǎn)移催化劑的量與原料對(duì)氨基水楊酸的質(zhì)量比接近1︰1，其他文獻(xiàn)未提及相轉(zhuǎn)移催化劑的使用；除四丁基溴化銨外，其他條件同1.2.1合成。四丁基溴化銨用量對(duì)反應(yīng)時(shí)間的影響見表1。

表1 四丁基溴化銨用量對(duì)反應(yīng)時(shí)間的影響Tab.1 Effect of amount of tetrabutyl ammonium bromide on reaction time

從表1中可以看出，當(dāng)四丁基溴化銨與對(duì)氨基水楊酸的用量比大于10%時(shí)，反應(yīng)時(shí)間不再變化，考慮到成本和四丁基溴化銨用量過大不易除去等原因，使用量為10%效果最好。

2.1.2 反應(yīng)物料配比對(duì)反應(yīng)收率的影響

硫酸二甲酯與對(duì)氨基水楊酸的物質(zhì)的量比對(duì)反應(yīng)收率的影響較大，文獻(xiàn)[12]提到硫酸二甲酯完成第1次甲基化反應(yīng)后生成的硫酸氫甲酯活性大大降低，不足以進(jìn)行第2次甲基化反應(yīng)，所以n(硫酸二甲酯)︰n(對(duì)氨基水楊酸)應(yīng)大于2︰1，否則原料反應(yīng)不完。但是硫酸二甲酯用量太大會(huì)和氨基發(fā)生副反應(yīng)，收率會(huì)降低。除硫酸二甲酯與對(duì)氨基水楊酸的物質(zhì)的量比外，其他條件同1.2.1，硫酸二甲酯與對(duì)氨基水楊酸的物質(zhì)的量比對(duì)反應(yīng)收率的影響見表2。

表2 物質(zhì)的量比對(duì)反應(yīng)收率的影響Tab.2 Effect of ratio of reactants on the yield

從表2中可以看出，n(硫酸二甲酯)︰n(對(duì)氨基水楊酸)= 2.4︰1時(shí)，收率最高。

2.1.3 分批加料前后比例對(duì)反應(yīng)收率的影響

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：分批加入氫氧化鉀和硫酸二甲酯可以很大程度提高反應(yīng)的選擇性，收率得到明顯提高，考慮到放大生產(chǎn)時(shí)候的簡便性，本文在1.2.1合成條件下只考察了分2批加料前后比例對(duì)反應(yīng)收率的影響。見表3。

表3 反應(yīng)原料比例對(duì)反應(yīng)收率的影響Tab.3 Effect of ratio of reactants on the yield

從表3中可以看出，先加入氫氧化鉀和硫酸二甲酯總量的85%時(shí)，反應(yīng)收率最高，效果最好。其可能原因是分批加入使反應(yīng)有序進(jìn)行，副反應(yīng)較少，提高了收率。

2.1.4 反應(yīng)時(shí)間和溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響(見表4和表5)

表4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響Tab.4 Effect of reaction time on the yield

表5 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響Tab.5 Effect of reaction temperature on the yield

從表4和表5中可以看出：反應(yīng)溫度過低或反應(yīng)時(shí)間過短，原料反應(yīng)不完全；反應(yīng)溫度過高或反應(yīng)時(shí)間過長則副反應(yīng)增加，收率較低。實(shí)驗(yàn)得知，以90 min，20～25 ℃為最優(yōu)條件。

2.24-氨基-2-甲氧基-5-乙硫基苯甲酸甲酯(化合物4)的合成條件選擇

對(duì)于硫乙基的引入多數(shù)文獻(xiàn)都是將硫氰基在堿性條件下水解后再與溴乙烷反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的，文獻(xiàn)[12]中提到溴乙烷沸點(diǎn)僅38.4 ℃，反應(yīng)溫度過高易損失且價(jià)格較昂貴。本文參考文獻(xiàn)[13]—文獻(xiàn)[18]，選用九水合硫化鈉先將硫氰基還原到巰基，然后與硫酸二乙酯反應(yīng)得到化合物4。該方法操作簡單，收率較高。

2.2.1 反應(yīng)溶劑對(duì)收率的影響

文獻(xiàn)[12]使用丙酮-水體系，但通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該體系幾乎得不到產(chǎn)品。這是因?yàn)?-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯在一般溶劑中都較難溶，大多數(shù)溶劑都不理想。參考文獻(xiàn)[15]用DMF作為溶劑，使反應(yīng)得到極大改善，收率可達(dá)到87%。

2.2.2 反應(yīng)物料配比對(duì)反應(yīng)收率的影響

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)九水合硫化鈉與化合物3物質(zhì)的量比對(duì)反應(yīng)收率的影響很大，除兩者比例不同，其他條件同1.2.3。九水合硫化鈉與化合物3物質(zhì)的量比對(duì)反應(yīng)收率的影響見表6。

表6 物質(zhì)的量比對(duì)反應(yīng)收率的影響Tab.6 Effect of ratio of reactants on the yield

從表6中可以看出，當(dāng)n(九水合硫化鈉)︰n(化合物3)= 1.6︰1時(shí)反應(yīng)收率達(dá)到最高，九水合硫化鈉量太少時(shí)硫氰基還原不完全，量再增大時(shí)，收率不變。考慮到經(jīng)濟(jì)成本，取1.6︰1時(shí)效果最優(yōu)。

2.2.3 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響

除溫度外，其他條件同1.2.3，結(jié)果見表7。

表7 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響Tab.7 Effect of reaction temperature on the yield

從表7中可以看出15～20 ℃反應(yīng)收率高。其原因可能是溫度太低，反應(yīng)不完全；溫度過高，生成的中間體不穩(wěn)定，影響后續(xù)反應(yīng)，造成收率較低。

2.3合成條件的優(yōu)化

制備化合物3時(shí)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完畢后反應(yīng)液呈酸性，用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH值調(diào)節(jié)至中性后收率得到明顯提高，達(dá)到92%，文獻(xiàn)報(bào)道的只有85%[11-13]。已報(bào)道的制備化合物5的氧化體系多是乙酸-雙氧水，文獻(xiàn)[6]也提到可以通過降低雙氧水的濃度，分批加入和控制溫度等方法減少副反應(yīng)的發(fā)生。但通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)效果不明顯，收率也較低，副反應(yīng)也較嚴(yán)重。文獻(xiàn)[11]提到異丙醇-雙氧水-鎢酸鈉體系，經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)只需使用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的鎢酸鈉，該反應(yīng)就能很好地完成，收率達(dá)到92%，并且避免了使用乙酸和繁瑣的后處理過程。制備化合物1的文獻(xiàn)多為醇-水體系[11]，后處理較麻煩，本文只用水作反應(yīng)溶劑，不僅可以節(jié)約經(jīng)濟(jì)成本，還能減少放大生產(chǎn)時(shí)的單元操作。

3 結(jié) 語

在已報(bào)道的工藝基礎(chǔ)上對(duì)合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，尤其是對(duì)甲基化和硫乙基化進(jìn)行了重點(diǎn)探討。

甲基化反應(yīng)中，重點(diǎn)考察了相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨用量、反應(yīng)物料配比、分批加料前后比例、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響。當(dāng)四丁基溴化銨與對(duì)氨基水楊酸的用量比大于10%時(shí)，控制n(硫酸二甲酯)︰n(對(duì)氨基水楊酸)=2.4︰1，分批加入氫氧化鉀和硫酸二甲酯，控制反應(yīng)溫度為20～25 ℃，反應(yīng)時(shí)間為90 min，該步反應(yīng)收率可達(dá)到85.2%。

硫乙基化反應(yīng)中，探討了溶劑、反應(yīng)物料配比、反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響。當(dāng)以DMF為溶劑，控制n(九水合硫化鈉)︰n(化合物3) =1.6︰1，反應(yīng)溫度為15～20 ℃，該步反應(yīng)收率可達(dá)到87.2%。

對(duì)其余幾步也進(jìn)行了工藝條件和過程的優(yōu)化，使其更加滿足工業(yè)化的要求，總收率為55%，比文獻(xiàn)報(bào)道的收率(25%左右)高。

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Improved synthetic process of 4-amino-5-(ethylsulfonyl)-2-methoxybenzoic acid

JIAO Jiasheng1， FAN Shanshan1， ZHANG Yong1,2

(1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang Hebei 050018， China; 2.Hebei Province Key Laboratory of Medicinal Chemistry, Shijiazhuang Hebei 050018， China)

4-amino-5-(ethylsulfonyl)-2-methoxybenzoic acid is synthesized from amino salicylic acid via methylation, thiocyanation, reduction and ethylation, oxidation and hydrolysis reactions. The methylation reaction and the introduction method of ethylthio group are investigated, and the reaction conditions of all steps are optimized. The total yield rate is 55% after optimization， and the product and its intermediates are confirmed by IR,1H NMR and MS.

4-amino-5-(ethylsulfonyl)-2-methoxybenzoic acid; intermediate; amisulpride; active pharmaceutical ingredients

2014-01-21；

2014-03-24；責(zé)任編輯：張士瑩

河北省自然科學(xué)基金(C2010000859)

焦家盛(1986-)，男，河北邢臺(tái)人，碩士研究生，主要從事藥物化學(xué)方面的研究。

張 勇副教授。E-mail：zhangyong@hebust.edu.cn

1008-1542(2014)03-0255-06

10.7535/hbkd.2014yx03008

R971.4

A

焦家盛，樊珊珊，張 勇.4-氨基-5-乙磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的合成工藝改進(jìn) [J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào),2014,35(3):255-260.

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