廖宏偉

(鄭州市骨科醫(yī)院/河南大學(xué)附屬鄭州市骨科醫(yī)院創(chuàng)傷外科，河南鄭州 45000)

多數(shù)急性腰痛(actue low back pain,ALBP)的疼痛在4～6周內(nèi)消退，患者恢復(fù)正常腰部功能和活動(dòng)能力。約有20%的ALBP患者12周后疼痛持續(xù)存在，并進(jìn)展為慢性腰痛(chronic low back pain，CLBP)[1]。ALBP向CLBP轉(zhuǎn)變導(dǎo)致患者長(zhǎng)期受到疼痛和腰部功能障礙困擾，增加了患者阿片類藥物應(yīng)用和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，早期識(shí)別和干預(yù)影響ALBP向CLBP轉(zhuǎn)變的因素，對(duì)CLBP的針對(duì)性防治具有重要意義[2]。CLBP的遺傳率為30%～60%，家族發(fā)病率高，提示CLBP可能是一種受基因因素和環(huán)境因素影響的疾病[3]。有文獻(xiàn)證實(shí)，兒茶酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)和腦源性神經(jīng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)基因編碼介導(dǎo)疼痛物質(zhì)，在神經(jīng)系統(tǒng)致敏疼痛敏感性增強(qiáng)中發(fā)揮了重要作用[4-5]。COMT單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)和單倍型可改變COMT酶的結(jié)構(gòu)和功能，調(diào)節(jié)下游降解的神經(jīng)遞質(zhì)水平[6]。傷害性刺激可增加脊髓背角和腦干中的BDNF水平，導(dǎo)致疼痛信號(hào)和疼痛敏感性增強(qiáng)[7]。本研究旨在觀察COMT和BDNF基因多態(tài)性及其與ALBP患者疼痛水平與CLBP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇2017年6月～2019年12月在本院就診的ALBP患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①本次發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)無(wú)疼痛，突然發(fā)病，疼痛局限于第12肋下緣至臀紋之間；②發(fā)病時(shí)間≤2周；③年齡18～65歲，性別不限；④入組前4周內(nèi)未應(yīng)用過(guò)阿片類、非甾體類抗炎藥等影響疼痛感覺(jué)的藥物；⑤患者對(duì)研究知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腰椎間盤(pán)突出癥、腰椎管狹窄癥、腰椎滑脫、骨質(zhì)疏松癥、腰椎腫瘤、腰椎結(jié)核、纖維肌痛、神經(jīng)病變、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛等疾病者；②有脊柱手術(shù)史者；③合并神經(jīng)功能缺陷者或影響感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能的共病者；④孕期或分娩后3個(gè)月內(nèi)者；⑤正在服用阿片類藥物或抗驚厥藥物者；⑥合并雙相情感障礙、精神分裂癥等疾病者。共納入患者186例，其中男74例，女112例；年齡26～63歲，平均年齡(41.37±12.59)歲。

1.2 研究方法

1.2.1 一般數(shù)據(jù)收集

患者入組日完成一般數(shù)據(jù)采集，由同一醫(yī)師完成采集，內(nèi)容包括年齡、性別、經(jīng)濟(jì)狀況、受教育程度、生活方式(吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)鍛煉情況等)、伴隨疾病等。

1.2.2 疼痛和情緒狀態(tài)評(píng)估

患者疼痛采用VAS評(píng)分評(píng)估；情緒狀態(tài)采用抑郁自評(píng)量表(self-rating depression scale,SDS)和焦慮自評(píng)量表(self-rating anxiety scale,SAS)評(píng)估，SDS和SAS均包括20個(gè)條目，滿分100分，≥50分即表明存在抑郁或焦慮狀態(tài)。

1.2.3 COMT和BDNF基因型檢測(cè)

基因組DNA用標(biāo)準(zhǔn)方法從血液沉淀物中提取，采用預(yù)先設(shè)計(jì)的TaqMan引物和通用基因分型試劑盒對(duì)COMT單核苷酸多態(tài)性(rs4680)和DNF單核苷酸多態(tài)性(rs6265)進(jìn)行基因分型，根據(jù)1000個(gè)基因組的數(shù)據(jù)，所有SNP全局次要等位基因頻率均≥0.20，基因分型采用ABI StepOne Plus PCR儀和ABI等位基因識(shí)別軟件完成。引物序列：COMT：正向5’-ACCCAGCGGATGGTGGATTT-3’，反向5’-TTTTCCAGGTCTGACAACGG-3’；BDNF：正向5’-TTTCTCCCTACAGTTCCACCAG-3’，反向5’-CTCCAAAGGCACTTGACTACTG-3’。

1.3 治療方法

參照有關(guān)指南[8]擬定治療方案，VAS評(píng)分≤3分者，充分告知患者疾病情況并安撫，建議患者盡可能保持活動(dòng)狀態(tài)，推薦進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)包括步行、慢跑等；上述措施基礎(chǔ)上，VAS≥4分者給予布洛芬緩釋膠囊治療?；颊卟〕坛掷m(xù)12周以上者定義為CLBP。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 Hardy-Weinberg平衡定律的吻合度檢驗(yàn)

2.2 CLBP發(fā)生率及是否進(jìn)展為CLBP患者的COMT和BDNF基因型比較

186例患者隨訪時(shí)間12～34周、中位時(shí)間18周，符合CLBP標(biāo)準(zhǔn)43例，占23.12%。結(jié)果顯示，CLBP和非CLBP患者的COMT rs4680和BDNF rs6265等位基因純合子、雜合子和突變型的分布差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 CLBP和非CLBP患者的臨床特征比較

CLBP和非CLBP患者的年齡、性別、吸煙、文化程度、糖尿病、運(yùn)動(dòng)鍛煉、VAS評(píng)分、抑郁、焦慮等臨床因素差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 是否進(jìn)展為CLBP患者的COMT和BDNF基因型比較[例(%)]

表2 CLBP和非CLBP患者臨床特征比較

2.4 影響CLBP轉(zhuǎn)變的多因素分析

對(duì)單因素分析有意義的自變量賦值后，引入二分類多因素Logistic分析，結(jié)果顯示：COMT rs4680 Val/Val基因型是CLBP轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)因素(P<0.05)，其他影響CLBP轉(zhuǎn)變的因素包括女性、VAS≥7分、焦慮和運(yùn)動(dòng)鍛煉(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 影響CLBP轉(zhuǎn)變的多因素分析

3 討論

CLBP是導(dǎo)致患者殘疾、工作能力喪失、睡眠障礙的重要因素，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和精神心理健康，關(guān)于CLBP治療及預(yù)后的研究一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)，但對(duì)ALBP轉(zhuǎn)變?yōu)镃LBP的風(fēng)險(xiǎn)因素研究較少見(jiàn)報(bào)道。本研究旨在探討CLBP患者2個(gè)疼痛相關(guān)候選基因(COMT和BDNF)的基因型在ALBP向CLBP轉(zhuǎn)換之間的作用。

對(duì)ALBP患者的研究顯示，與未進(jìn)展為CLBP的患者相比較，進(jìn)展為CLBP的患者在疼痛區(qū)域和疼痛發(fā)作時(shí)均表現(xiàn)為疼痛敏感性增加，患者對(duì)冷刺激和機(jī)械刺激表現(xiàn)出痛覺(jué)過(guò)敏[9]。廣泛的機(jī)械和冷刺激痛覺(jué)敏感度升高，增加了患者中樞敏感性，增加了神經(jīng)病理性疼痛和CLBP的風(fēng)險(xiǎn)[10]。神經(jīng)病理性疼痛已被證明與COMT基因型相關(guān)，COMT基因型表達(dá)與下背部和前臂的冷刺激疼痛敏感性增加及疼痛負(fù)荷增加呈顯著相關(guān)性，而COMT基因表達(dá)量與痛覺(jué)敏感性和疼痛負(fù)荷的相關(guān)性較弱[11]。目前，COMT基因型對(duì)LBP影響的文獻(xiàn)多數(shù)集中于CLBP的研究，觀察指標(biāo)多為腰椎間盤(pán)突出切除術(shù)或其他干預(yù)措施對(duì)患者預(yù)后的影響。Rut等[12]觀察腰椎間盤(pán)突出切除術(shù)后COMT多態(tài)性(rs4680:A>G-Val158Met，rs6269：A>G，rs4633：C>T，rs4818：C>G)與疼痛敏感性的相關(guān)性，結(jié)果顯示，少數(shù)等位基因攜帶者的術(shù)前和術(shù)后1年疼痛評(píng)分均處于較低水平，調(diào)整其他因素水平后，rs4680雜合子相對(duì)于純合子患者具有更高的疼痛改善程度。

研究顯示，rs4680上G-A，密碼子108/158位纈氨酸(Val)變?yōu)榈鞍彼?Met)，Val/Val野生基因型純合子酶活性最高，Val/Met野生型雜合子的酶活性為中等活性，Met/Met突變型純合子的酶活性最低[13]。rs4680基因型改變與酶活性降低相關(guān)，臨床研究顯示，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)肩痛患者中的COMT酶活性偏低與基因性慢性疼痛風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[14]。基礎(chǔ)研究顯示，模擬rs4860等位基因抑制COMT酶活性，可逆轉(zhuǎn)脊髓神經(jīng)結(jié)扎大鼠模型的神經(jīng)病理性疼痛[15]。本研究結(jié)果顯示，COMT rs4680純合子是ALBP患者進(jìn)展為CLBP的風(fēng)險(xiǎn)因素，結(jié)果提示COMT基因型可能參與了ALBP患者持續(xù)發(fā)展和進(jìn)展為CLBP的過(guò)程，觀察ALBP中的COMT基因型對(duì)判定CLBP的發(fā)生具有提示意義。

研究顯示，常見(jiàn)BDNF SNP rs6265(Val66Met)的小等位基因存在與BDNF活性依賴性突觸釋放減少相關(guān)，攜帶小等位基因與女性痛經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)和痛經(jīng)嚴(yán)重程度相關(guān)，增加了患者疼痛敏感性和止痛藥物的用量[16]。對(duì)慢性疼痛患者的研究顯示，BDNF等位基因攜帶者表現(xiàn)為對(duì)疼痛刺激的敏感性增加，提示BDNF多態(tài)性可能影響中樞對(duì)外周疼痛的整合過(guò)程[17]。在傷害性動(dòng)物模型中，BDNF受體TrkB亞型TrkB.T1上調(diào)與慢性疼痛持續(xù)相關(guān)，但該研究并未平衡混雜因素[18]。本研究結(jié)果顯示，外周血循環(huán)中BDNF基因型與CLBP的發(fā)生未顯示出獨(dú)立相關(guān)性，結(jié)合既往研究和本研究結(jié)果提示，ALBP患者的BNDF多態(tài)性可能不參與CLBP的進(jìn)展過(guò)程。

綜上所述，遺傳因素可能在CLBP的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用，COMT基因型參與CLBP的發(fā)生，而B(niǎo)DNF基因型可能與CLBP的發(fā)生不存在相關(guān)性，對(duì)ALBP干預(yù)時(shí)應(yīng)考慮到CLBP易感性的遺傳因素影響。本研究的不足之處在于：納入對(duì)象僅為單中心住院患者，研究結(jié)論的普遍性尚需要流行病抽樣調(diào)查進(jìn)一步證實(shí)。