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(浙江工業(yè)大學(xué) 綠色化學(xué)合成技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，浙江 杭州 310014)

近年來，隨著綠色化學(xué)的深入研究，越來越多的科學(xué)家將有機(jī)合成研究重點(diǎn)放在對環(huán)境無污染的綠色合成研究上[1-2].無毒試劑、溶劑、催化劑的應(yīng)用甚至是無溶劑反應(yīng)的開發(fā)成為研究的熱點(diǎn)[3-5].將水作為溶劑或無溶劑的反應(yīng)在很多有機(jī)合成上得到成功的應(yīng)用[5-7].無溶劑高頻振蕩的方法在氨基的保護(hù)[8]，Michael加成反應(yīng)[9]，羥醛縮合[10]，Suzuki偶聯(lián)[11-12]等取得了很好的結(jié)果.同樣，以水作為有機(jī)反應(yīng)溶劑的綠色合成已有很多文獻(xiàn)報(bào)道，例如Knoevenagel縮合反應(yīng)[13]，Combes反應(yīng)[14]，Michael加成反應(yīng)[15]，Reformatsky反應(yīng)[16]，Diels-Alder反應(yīng)[17]等等.

水楊醛與活潑亞甲基的反應(yīng)是一類比較重要的反應(yīng)，在不同的條件下可以得到不同的產(chǎn)物[18].作為合成苯并吡喃環(huán)的重要方法之一，近年來已有多篇文獻(xiàn)對其進(jìn)行報(bào)道[19-21].然而這些反應(yīng)通常是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，對環(huán)境存在一定程度的污染.史達(dá)清團(tuán)隊(duì)成功報(bào)道了一系列水相中合成色烯衍生物的反應(yīng)[22-23]，但仍然存在不足之處，如反應(yīng)時(shí)間過長、催化劑價(jià)格昂貴、后處理繁瑣等.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

TLC板用硅膠GF-254(青島海洋化工制)；高頻振動儀采用德國RetschMM-301；泰克熔點(diǎn)儀；核磁共振氫譜采用Bruker-AV-400(400 MHz)核磁共振儀測定，溶劑為氘代氯仿(CDCl3)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS).水楊醛、氰乙酸乙酯和丙二腈均為市售的分析純試劑.

1.2 水楊醛和氰乙酸乙酯多步加成反應(yīng)

10 mL的圓底燒瓶中加入1 mmol水楊醛Ⅰ，2 mmol氰乙酸乙酯Ⅱ,5%～10%當(dāng)量的無機(jī)堿和1 mL的水，在室溫下攪拌1～5 min，析出大量白色固體，過濾，水洗，少量乙醇洗得到化合物Ⅲ.

Ⅲ:Yield 92.7%,mp 140～141 ℃,reported[24]139 ℃.1H NMR(CDCl3):δ=7.26～7.07(m,4H,ArH),6.49(brs,2H,NH2),4.72(d,J=3.6 Hz,1H),4.23～4.28(m,4H,2OCH2),3.97(d,J=3.6 Hz,1H),1.36～1.27(m,6H,2CH3).

1.3 水楊醛和丙二腈多步加成反應(yīng)

在10 mL反應(yīng)器中加入1 mmol水楊醛Ⅰ，2 mmol丙二腈Ⅳ，10%當(dāng)量的無機(jī)堿和1 mL的水，高頻振蕩20～60 min，過濾，水洗，得到粗產(chǎn)品，采用薄層層析法分離得到化合物Ⅴ，展開劑的比例是V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶4.

Ⅴ:Yield 70.8%,mp 151～152 ℃,reported[25]150～153 ℃.1H NMR(CDCL3):δ=6.9～7.7(m,4H,ArH),6.76(brs,2H,NH2),4.79(d,J=3.5 Hz,1H,CH),4.58(d,J=3.5 Hz,1H,CH).

2 結(jié)果與討論

研究水楊醛和活潑亞甲基氰乙酸乙酯及丙二腈在無機(jī)堿催化作用下的反應(yīng)，分別探討在水參與和高頻振蕩條件下的反應(yīng)情況，考察了不同無機(jī)堿以及堿的用量對反應(yīng)的影響.

首先，我們嘗試了水楊醛與氰乙酸乙酯在少量水存在下的反應(yīng).水楊醛Ⅰ和兩當(dāng)量的氰乙酸乙酯Ⅱ在催化量無機(jī)堿作用下，在水中室溫?cái)嚢?～2 min，產(chǎn)生大量的白色沉淀即得到化合物Ⅲ.考察了不同的無機(jī)堿及堿的用量對該反應(yīng)的影響，結(jié)果如表1所示.

表1 不同堿對水楊醛和氰乙酸乙酯的反應(yīng)的影響

水楊醛和氰乙酸乙酯反應(yīng)式為

由表1可以看到：實(shí)驗(yàn)室常用的無機(jī)堿都可以催化該反應(yīng)且都能得到較高產(chǎn)率，通過生成固體的量判斷反應(yīng)是否完成；表1中的1,2,3,5,7,8,9,10,11行，當(dāng)不同堿當(dāng)量比都為10%，原料全部反應(yīng)完全時(shí)，弱堿所需要的時(shí)間較長，得到的產(chǎn)率較高，相比較而言，大部分強(qiáng)堿所需的時(shí)間較少，但收率會有少量的降低，同時(shí)得到的產(chǎn)品相對較黃，可能是由于強(qiáng)堿會導(dǎo)致副產(chǎn)物增加，弱堿NaHCO3和KF的收率相對其它堿收率較低.NaOAc和NH4OAc雖然收率較高，但相對反應(yīng)時(shí)間需要一定的延長，而且產(chǎn)物性狀和處理相對要困難一些.同時(shí)我們選擇Na2CO3作為催化劑，考察不同催化量的Na2CO3對反應(yīng)的影響.表1中的4,5,6行，Na2CO3的量增加或減少產(chǎn)物Ⅲ的收率都略有降低，10%當(dāng)量的碳酸鈉的收率為92.7%.

我們考察了高頻振蕩條件下水楊醛和活潑亞甲基反應(yīng).從表1的結(jié)果中看出：10%當(dāng)量的KF，Na2CO3，NaOAc和NaOH都能以較高的收率得到產(chǎn)物Ⅲ.選擇催化效果較好的KF，Na2CO3和NaOH作為無機(jī)堿，原料比n(Ⅰ)∶n(Ⅱ)=1∶2，采用高頻振蕩的方法考察水楊醛與氰乙酸乙酯的反應(yīng)，結(jié)果見表2.從表2可以看到：催化劑堿性強(qiáng)弱對反應(yīng)產(chǎn)率有較大影響，堿性最強(qiáng)的NaOH催化該反應(yīng)只需20 min，產(chǎn)率可達(dá)到79%；用弱堿催化該反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)時(shí)間雖然加長，產(chǎn)率仍較低，可見NaOH的催化效果最好.

表2 高頻振蕩下水楊醛與氰乙酸乙酯的反應(yīng)

實(shí)驗(yàn)又嘗試水楊醛與丙二睛在以KF，Na2CO3和NaOH作催化劑的高頻振蕩反應(yīng)，在原料比n(Ⅰ)∶n(Ⅳ)=1∶2，反應(yīng)時(shí)間為20～60 min，得到產(chǎn)物Ⅴ，結(jié)果見表3.使用不同的催化劑，該反應(yīng)的收率隨著催化劑的堿性增強(qiáng)而提高，而且反應(yīng)時(shí)間也相對更少，可見NaOH對于該實(shí)驗(yàn)來說是一種較好的催化劑.

表3 高頻振動下水楊醛與丙二腈的反應(yīng)

在高頻振蕩條件下的水楊醛和丙二腈反應(yīng)式為

同時(shí)，我們還考察了取代水楊醛與丙二腈在高頻振蕩條件下的反應(yīng)。在原料比n(Ⅵ)∶n(Ⅳ)=1∶2，反應(yīng)時(shí)間為30～90 min，高頻振蕩下可以得到化合物Ⅶ，結(jié)果見表4. 從表4可以看出: 由于在水楊醛上對位上引入了給電子基團(tuán)甲氧基使其反應(yīng)活性降低， 相同條件下，產(chǎn)物的收率有一定的降低，在堿性較強(qiáng)的NaOH作用下，高頻振蕩反應(yīng)30 min，產(chǎn)物Ⅶ的收率也只有52.2%。

表4 高頻振蕩下對甲氧基水楊醛與丙二腈的反應(yīng)

在高頻振蕩條件下的甲氧基水楊醛與丙二腈的反應(yīng)式為

該反應(yīng)是個(gè)多步反應(yīng)，該反應(yīng)的機(jī)理可能是先在堿的作用下水楊醛和氰乙酸乙酯縮合環(huán)化得到亞胺香豆素中間體Ⅵ，然后再在堿作用下與另外一分子氰乙酸乙酯Michael加成反應(yīng)即得產(chǎn)物Ⅲ，反應(yīng)機(jī)理為

從以上結(jié)果可以看出：我們實(shí)現(xiàn)了在水中以及高頻振蕩條件下的水楊醛與活潑亞甲基的反應(yīng).在水中，催化量的堿參與反應(yīng)，以較高的收率(>90%)得到產(chǎn)物.同樣在高頻振蕩下也實(shí)現(xiàn)了該反應(yīng)，以中等收率得到了化合物Ⅲ和Ⅴ.

3 結(jié) 論

水參與與有機(jī)溶劑參與的該反應(yīng)相比，水促進(jìn)的水楊醛和氰乙酸乙酯的多步加成反應(yīng)與之前報(bào)道的相比，收率更高(>90%)，反應(yīng)時(shí)間更短(1～5 min)，反應(yīng)操作簡單，此反應(yīng)產(chǎn)物僅需要通過簡單的抽濾分離就可以得到.該方法具有操作簡便、產(chǎn)率高和環(huán)境友好等特點(diǎn)，是一種高效、潔凈、簡便的合成化合物Ⅲ和Ⅴ的方法.但是該方法也存在一定的缺陷，底物不能進(jìn)行擴(kuò)展，只適用于這兩個(gè)底物，適用范圍太小.

參考文獻(xiàn)：

[1] ZHAO Sheng-ying, CHENG Jian, SHAO Zhi-yu. Pd/C catalyzed Suzuki coupling reaction of sodium tetraphenylborate and p-bromobenzoic acid-introduce a green organic chemistry experiment for undergraduate students[J]. Gangzhou Huagong,2013,41(3):191-192.

[2] YOUNG J L, PEOPLES R. Confchem conference on educating the next generation: green and sustainable chemistry-education resources from the ACS Green Chemistry Instiute[J]. Journal of Chemistry Education,2013,90(14):513-514.

[3] MASHKOURI S, NAIMI-JANAL M R. Mechanochemical solvent-free and catalyst-free one-pot synthesis of prano[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones with quantitative yields[J]. Molecules,2009,14(1):474-479.

[4] 來虎欽，黎金平，郭建敏，等.2-硝基-4-甲磺?；郊姿岬木G色合成[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009,37(3)：267-270.

[5] 馬淳安,周曉波.乙醇鈦的綠色電化學(xué)合成研究[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào),2009,37(3):259-262.

[6] SANJAY P, DAS A R. Dual role of the polymer supported catalyst PEG-OSO3H in aqueous reaction medium:synthesis of highly substituted structurally diversified coumarin and uracil fused spirooxindoles[J]. Tetrahedron Letter,2013,54(9):1149-1154.

[7] GUO Hai-xin, LIAN You-fen, YAN Lu-lu. Cellulose-derived superparamagnetic carbonaceous solid acid catalyst for cellulose hydrolysis in an ionic liquid or aqueous reaction system[J]. Green Chemistry,2013,15(8):2167-2174.

[8] KAUPP G, NAIMI-JAMALM R, STEPANENKO V. Waste-free and facile solid-state protection of diamines, anthranilic acid, diols and polyols with phenylboronic acid[J]. Chemistry-A European Journal,2003,9(17):4156-4161.

[9] LI Yu-jin, CAO Yong-wen, XU Feng-shuang. Solvent and catalyst free azo-Michael addition under high-speed vibration milling[J]. Science China: Chemistry,2012,55(7):1252-1256.

[10] RODRIGUEZ B,BRUCKMANN A, BOLM C. A highly efficient asymmetric organocatalytic Aldol reaction in a ball mill[J]. Chemistry-A European Journal,2007,13:4710-4722.

[11] BERNHARDT F, TROTZKI R, SZUPPA T. Solvent-free and time efficient Suzuki-Miyaura reaction in a ball mill: the solid reagent system KF-Al2O3under inspection[J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry,2010,6(7):1-9.

[12] SCHNEIDER F, ONDRUSCHKA B. Mechanochemical solid-state Suzuki Reactions using an in situ generated base[J]. Chemietry & Sustainability and Enegy & Materials,2008,1:622-625.

[13] AMANTINI D, FRINGUELLIF, PIERMATI O, et al. Water, a clean, inexpensive, and reusable reaction medium: one-pot synthesis of (E)-2-aryl-1-cyano-1-nitroethenes[J]. Green Chemistry,2001,3:229-232.

[14] 李郁錦，夏烈，高建榮.吩嗪類化合物的綠色合成研究[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2013,41(3):286-289.

[15] BALLINI R, BOSICA G. The Michael reaction of nitroalkanes with conjugated enones in aqueous media[J]. Tetrahedron Letter,1996,37:8027-8030.

[16] MATTES H, BENEZRA C. Reformatsky-type reactions in aqueous media: use of bromomethylacrylic acid for the synthesis of α-methylene-γ-butyrolactones[J]. Tetrahedron Letter,1985,26:5697-5698.

[17] BRESLOW R, MAIRTRA U, RIDEOUT D. Selective Diels-Alder reactions in aqueous solutions and suspensions[J]. Tetrahedron Letter,1983,24:1901-1904.

[18] COSTA M, AREIASF, PROENCA F, et al. The condensation of salicylaldehydes and malononitrile revisitied: synthesis of new dimeric chromene derivatives[J]. Journal of Organic Chemistry,2008,73(5):1954-1962.

[19] ELINSON M N, DOROFEEVA S, FEDUCOVICH S K, et al. Electrochemically induced chain transformation of salicylaldehydes and alkyl cyanoacetates into substituted 4H-chromenes[J]. Tetrahedron Letter,2006,47:7629-7633.

[20] DOSHI J M, TIAND F, XING C G. Structure activity relationship studies of ethyl2-amino-6-bromo-4-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl)-4H-chromene-3-carboxylate (HA 14-1), an antagonist for antiapoptotic bcl-2 proteins to overcome drug resistance in cancer[J]. Journal of Medicinal Chemistry,2006,49:7731-7739.

[21] YANG G S, LUO C R, MUX L, et al. Highly e?cient enantioselective three-component synthesis of 2-amino-4H-chromenes catalysed by chiral tertiary amine-thioureas[J]. Chemical Communications,2012,48:5880-5882.

[22] 王香善,曾兆森,史達(dá)清,等.水中取代水楊醛和氰乙酸酯的反應(yīng)研究[J].有機(jī)化學(xué),2006,26(10):1379-1383.

[23] 史達(dá)清,張姝,莊啟亞,等.水中苯并[h]色烯衍生物的潔凈合成[J].有機(jī)化學(xué),2003,23(12):1419-1421.

[24] COSTANTINO U, CURINI M, MONTANARI F, et al. Hydrotalcite-like compounds as heterogeneous catalysts in liquid phase organic synthes Ⅱ, preparation of 4H-chromenes promoted by hydrotalcite doped with hydrous tin(Ⅳ) oxide[J]. Microporous and Mesoporous Materials,2008,107:16-22.

[25] ELINSON M N, MEDVEDEV M G, ILOVAISKY A I, et al. Solvent-free cascade assembling of salicylic aldehydes and malononitrile: rapid and efficient approach to 2-amino-4H-chromene scaffold[J]. Mendeleev Communications,2013,23:94-95.