陳 皋

(四川省德陽市人民醫(yī)院 感染科, 四川 德陽, 618400)

結(jié)核病是一種慢性病，由結(jié)核菌感染所引起，可侵及人體各個器官。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，抗結(jié)核過程中引起的肝功能損害發(fā)生率很高并已位居藥源性肝損害的首位[1]。藥源性肝損害是抗結(jié)核治療過程中最常見的不良反應(yīng)之一，嚴重時可影響治療進程或致使治療中斷，因此抗結(jié)核藥物所致肝損害一直是大家關(guān)注的焦點，而是否預(yù)防性使用護肝藥物也是大家爭議的焦點[2]。本研究以肝功能正常的417例服用抗結(jié)核藥物的患者為研究對象，通過預(yù)防性服用護肝藥物，觀察其肝功能損害情況，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月—2013年6月在本院感染科門診及住院治療的患者417例，其中男259例，女158例，年齡18～78歲，平均年齡(47.83±16.64)歲，其中肺結(jié)核159例，結(jié)核性胸膜炎134例，結(jié)核性腹膜炎48例，結(jié)核性腦膜炎33例，淋巴結(jié)核43例。所有患者隨機分為4組：甘平組122例，肝蘇組97例，當飛組107例，對照組91例。在服用抗結(jié)核藥物之前排除肝結(jié)核，既往肝病史患者，并且血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平和肝功能常規(guī)檢查正常，無脾臟腫大情況，排除藥物、飲酒等損傷肝臟因素。4組患者年齡、性別、病程等一般資料比較無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

4組患者均常規(guī)給予以下方案進行抗結(jié)核治療：異煙肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d, 乙胺丁醇0.75 g/d, 吡嗪酰胺1.5 g/d。在此基礎(chǔ)上，甘平組給予甘草酸二銨腸溶膠囊, 150 mg/次, 3次/d; 肝蘇組給予肝蘇片5片/次，3次/d; 當飛組給予當飛利肝寧片2片/次, 3次/d; 對照組未服用以上護肝藥物。治療期間禁止飲酒和高脂飲食。

2 結(jié) 果

2.1 4組患者治療后癥狀和體征變化情況

甘平組、當飛組、肝蘇組和對照組的臨床不適感發(fā)生率分別為10.66%, 24.30%, 30.93%和74.73%。甘平組的臨床不適感發(fā)生率低于當飛組、肝蘇組和對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。肝蘇組和當飛組的臨床不適感發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.01), 但當飛組和肝蘇組的臨床不適感發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 見表1。

2.2 4組患者血清ALT水平比較

治療前4組的ALT水平無顯著差異(P>0.05)?？菇Y(jié)核治療1月后，甘平組、當飛組和肝蘇組的血清ALT水平顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01); 與肝蘇組比較，甘平組和當飛組血清ALT水平顯著降低(P<0.01); 甘平組血清ALT水平雖低于當飛組，但2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?？菇Y(jié)核治療3個月后，4組的血清ALT水平比較為甘平組<當飛組<肝蘇組<對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表1 4組患者治療后癥狀和體征變化情況 [n(%)]

與對照組比較，**P<0.01; 與肝蘇組比較，##P<0.01; 與當飛組比較，△P<0.05。

表2 4組患者各時間段血清ALT水平比較

與對照組比較，**P<0.01; 與肝蘇組比較，##P<0.01; 與當飛組比較，△△P<0.01。

2.3 4組肝損傷發(fā)生情況比較

4組的肝損傷發(fā)生率分別為4.92%(6/122), 12.15%(13/107)，12.37%(12/97)和42.86%(39/91)。與對照組比較，甘平組、當飛組和肝蘇組顯著降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。甘平組肝損傷發(fā)生率低于當飛組和肝蘇組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討 論

結(jié)核病病程長，一般需要6～8個月，而且臨床治療過程中會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)[5]，其中肝功能損害是抗結(jié)核治療中最常見的不良反應(yīng)之一，嚴重時可影響治療進程或致使治療中斷，從而影響結(jié)核病的治愈率。ALT升高是肝臟功能異常的表現(xiàn)之一。結(jié)核藥物引起肝臟損害是目前研究的熱點，大多數(shù)結(jié)核藥物引起肝臟損害的報道來自亞洲、歐洲及美國，亞洲國家中以印度的發(fā)生率較高[3-4]。

抗結(jié)核藥物引起肝損害的確切機制尚不十分清楚。肝臟是大多數(shù)藥物的代謝轉(zhuǎn)化場所，因此藥物及其代謝產(chǎn)物很容易導致肝損害。發(fā)生機制大致分為兩類，即肝細胞中毒和變態(tài)(過敏)反應(yīng)。中毒性肝損傷時藥物大部分經(jīng)細胞色素P450(CYP450)氧化還原代謝，此過程產(chǎn)生的親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物通常與谷胱甘肽(GSH)結(jié)合而解毒。如過量服藥或遺傳性代謝異常，則代謝產(chǎn)物大量生成，耗竭肝內(nèi)GSH，即發(fā)生肝細胞中毒性壞死。這種損傷是劑量依賴性的，可以預(yù)測。而免疫介導的變態(tài)反應(yīng)或過敏性肝損害時，藥物代謝生成的活性代謝產(chǎn)物與內(nèi)源性蛋白質(zhì)共價結(jié)合形成免疫復合物，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌乖缘幕钚源x產(chǎn)物，從而引發(fā)機體的細胞免疫或體液免疫反應(yīng)，導致肝損害。所以，預(yù)防性使用護肝藥物，可以減輕肝細胞中毒和變態(tài)反應(yīng)[6]。

抗結(jié)核藥物致肝損害的治療目前以對癥、非特異降酶退黃、解毒劑為主。天晴甘平是中藥甘草有效成分的第三代提取物，主要成分為甘草酸二銨，具有較強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用，該藥在化學結(jié)構(gòu)上與醛固酮的類固醇環(huán)相似，可阻礙可的松與醛固酮的滅活，從而發(fā)揮類固醇樣作用，但無皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，有較強的抗炎，保護肝細胞膜及改善肝功能的作用，適用于伴有ALT升高的急、慢性肝炎的治療。本研究亦發(fā)現(xiàn)，使用天晴甘平治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷發(fā)生率為4.92%(6/122), 低于當飛組13.08%(13/94)、肝蘇組12.37%(12/97)和對照組42.86%(39/91), 而治療3個月后4組的血清ALT水平比較為甘平組<當飛組<肝蘇組<對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01), 說明天晴甘平可有效較低抗結(jié)核藥物所致的肝損害，并且優(yōu)于其他3組。

[1] 薛離君. 甘草酸二胺對抗癆藥物所致肝損害的療效[J]. 吉林醫(yī)學, 2012, 33(29): 6325.

[2] Frieden T R, Sterling T R, Munsiff S S, e t al. Tuberculosis[J]. Lancet, 2003, 362(9387): 887.

[3] Yee D, Valiquette C, Pelletier M, et al. Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167(11): 1472.

[4] Sharma S K, Balamurugan A, Saha P K, et al. Evaluation of clinical and immunogenetic risk factors for the development of hepatotoxicity during antituberculosis treatment[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 166(7): 916.

[5] 于星, 王春飛. 復方益肝靈膠囊預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損傷48例臨床觀察[J]. 新中醫(yī), 2014, 6(6): 73.

[6] Saukkonen J J, Cohn D L, Jasmer R M, et al. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174(8): 935.