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        卡馬西平聯(lián)合塞來昔布治療癲癇模型大鼠的不良反應(yīng)評估

        2014-08-24 12:35:12劉幫慧戴啟荷
        實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志 2014年23期
        關(guān)鍵詞:塞來卡馬西平胃竇

        劉幫慧, 戴啟荷

        (湖北省荊州市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 湖北 荊州, 434022)

        癲癇是神經(jīng)內(nèi)科較為常見的短暫性腦功能失調(diào)綜合征,發(fā)病率逐年上升,癲癇發(fā)作的表現(xiàn)主要以運(yùn)動(dòng)、行為、感覺、自主神經(jīng)等一系列的功能障礙為主,如不及時(shí)采取治療措施,可能會(huì)遷延惡化為難治性癲癇,對患者的生命健康與生活質(zhì)量造成十分大的威脅??拱d癇藥物(AED)是目前控制疾病發(fā)作、減少發(fā)作次數(shù)的主要藥物,但是部分AED長期服用可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng),損害臟器或認(rèn)知功能[1-3],因此,臨床應(yīng)用的AED需要保證有較好的耐受性和安全性。本組建立癲癇大鼠模型,給予卡馬西平與塞來昔布聯(lián)合用藥,并設(shè)立生理鹽水對照組,觀察用藥后的不良反應(yīng),為臨床安全用藥提供可靠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

        1 材料與方法

        1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

        清潔級(jí)雄性Wistar大鼠90只,購自荊州市中心醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室,體質(zhì)量180~250 g, 放在獨(dú)立、通風(fēng)的籠盒飼養(yǎng), 5只/籠,飼養(yǎng)溫度19 ℃~25 ℃, 濕度50%~60%, 飼養(yǎng)環(huán)境經(jīng)常消毒,大鼠自由進(jìn)食,每2 d更換一次墊料。

        1.2 儀器與試劑

        1.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器:微量注射器(上海玻利鴿工貿(mào)有限公司),腦立體定位儀(日本NARISHIGE公司),OLYMPUS顯微鏡(日本NARISHIGE公司),BL-420圖像分析系統(tǒng)(成都泰盟軟件有限公司),小型牙鉆(韓國DSI公司)。

        1.2.2 實(shí)驗(yàn)試劑:海仁酸(美國Kainic Acid公司),大鼠心肌肌鈣蛋白T(cTnT)ELISE 試劑盒(德國寶靈曼公司),NycoPlastin試劑(ISI值=1.19),CaCl2溶液、蘇木素液、伊紅染液(上??婆d生物科技有限公司),卡馬西平片(北京諾華制藥有限公司),塞來昔布(美國輝瑞公司)。

        1.3 方法

        1.3.1 分組方法:隨機(jī)選出10只大鼠設(shè)為假手術(shù)組,其余80只設(shè)為癲癇模型組。造模過程中假手術(shù)組有2只死于麻醉,剩下8只納入研究;模型組麻醉、手術(shù)過程死亡18只,根據(jù)腦電圖淘汰2只,剩余60只納入研究,并隨機(jī)均分為對照組與實(shí)驗(yàn)組,各30只。

        1.3.2 癲癇模型建立方法:大鼠10%水合氯醛腹腔注射麻醉,俯臥位固定;于頭背部中間處剪毛消毒后做長2 cm縱切口,暴露前囟區(qū),于右側(cè)的海馬CA3區(qū)鉆孔,海仁酸1.5 μg(濃度1 μg/μL)緩慢注入該區(qū)域,整個(gè)注射過程大約10 min, 停針約5 min后緩慢拔出注射器,并在注射區(qū)域及額竇置入電極,以502膠固定??p合切口后外敷青霉素防感染,放回籠后,依照Racine分級(jí)辦法密切觀察大鼠的癲癇發(fā)作行為及腦電圖。假手術(shù)組模型建立方法同上,但在大鼠海馬CA3區(qū)域注射的是等量生理鹽水,術(shù)后腹腔注射青霉素防感染。

        1.3.3 治療方法:灌胃給藥,假手術(shù)組及對照組均給予生理鹽水1 mL/d、實(shí)驗(yàn)組給予卡馬西平125 mg/kg、塞來昔布20 mg/kg,連續(xù)治療28 d后,處死大鼠。

        1.4 癲癇點(diǎn)燃標(biāo)準(zhǔn)

        本組根據(jù)Racine分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判斷模型癲癇點(diǎn)燃情況:大鼠在術(shù)后30 min~6 h內(nèi)出現(xiàn)Ⅳ級(jí)以上的癇性行為,即被認(rèn)為是癲癇充分點(diǎn)燃或者點(diǎn)燃成功;將癇性行為的發(fā)作強(qiáng)度分為6個(gè)級(jí)別,分別為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)、Ⅴ級(jí)、Ⅵ級(jí)。

        1.5 觀察指標(biāo)

        大鼠全部處死后選其腎臟組織、胃竇黏膜制成病理標(biāo)本,采用光鏡檢測、觀察,分析各組胃竇黏膜的病理學(xué)改變;取心臟血檢測凝血功能,計(jì)算國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR),并觀察血液中心肌損傷標(biāo)志物cTnT的表達(dá)水平。

        2 結(jié) 果

        2.1 各組大鼠的存活情況

        假手術(shù)組8只均存活,存活率100%; 對照組存活17只,存活率為56.67%; 試驗(yàn)組存活22只,存活率為73.33%。

        2.2 各組大鼠胃竇黏膜病理學(xué)改變

        假手術(shù)組與對照組大鼠胃竇黏膜均未見明顯病理學(xué)改變,實(shí)驗(yàn)組中僅有2例(6.67%)出現(xiàn)病理學(xué)改變,其中1例表現(xiàn)為胃竇黏膜炎細(xì)胞浸潤,另1例表現(xiàn)為胃竇黏膜充血。3組胃竇黏膜病理學(xué)改變發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。3組大鼠的胃竇組織病理切片見圖1~3。

        2.3 各組大鼠腎臟病理學(xué)改變情況

        假手術(shù)組與對照組受檢模型的腎臟組織均無明顯的病理學(xué)病變,實(shí)驗(yàn)組1例(3.33%)出現(xiàn)腎小球細(xì)胞水樣變性,組間比較無顯著差異(P>0.05)。3組大鼠腎臟病理切片見圖4~6。

        圖1 假手術(shù)組胃竇黏膜 HE 100倍

        圖2 對照組胃竇黏膜 HE 100倍

        圖3 實(shí)驗(yàn)組胃竇黏膜 HE 100倍

        圖4 假手術(shù)組腎臟組織 HE 100倍

        圖5 對照組腎臟組織 HE 100倍

        圖6 實(shí)驗(yàn)組腎臟組織 HE 100倍

        2.4 各組INR值及cTnT水平比較

        各組治療后INR 值無顯著差異(P>0.05); 對照組及實(shí)驗(yàn)組cTnT水平顯著高于假手術(shù)組(P<0.01), 且實(shí)驗(yàn)組顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

        表1 各組INR值及cTnT水平比較

        與假手術(shù)組比較,*P<0.05, **P<0.01;與對照組比較, ##P<0.01。

        3 討 論

        癲癇是臨床常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病,卡馬西平是治療新診斷癥狀性部分性癲癇的一線藥物[4]。研究[5]表明,癲癇的炎性反應(yīng)與腦內(nèi)環(huán)氧化酶-2(COX-2)激活及前列腺素水平增高等密切相關(guān),因此,COX-2抑制劑被逐漸應(yīng)用于抗癲癇治療。大量研究[6-7]表明,COX-2抑制劑可降低癇性發(fā)作的頻率及癲癇持續(xù)狀態(tài)的病死率。塞來昔布、伐地考昔、羅非昔布等均屬于COX-2抑制劑,但由于不同的COX-2抑制劑存在不同的代謝途徑、半衰期以及血漿蛋白結(jié)合率,因此,在臨床應(yīng)用中可能出現(xiàn)不同的不良反應(yīng)。當(dāng)前,塞來昔布是臨床應(yīng)用最普遍的COX-2抑制劑。Kim E[8]等對高血壓模型大鼠實(shí)施了塞來昔布與羅非昔布的對照試驗(yàn),結(jié)果顯示塞來昔布在改善腎小球、腎臟CRP值、系膜硬化、防止巨噬細(xì)胞聚集等方面的作用顯著優(yōu)于羅非昔布組,但其在腎臟、凝血功能、心血管等方面的安全性,醫(yī)學(xué)界尚未有統(tǒng)一的意見[9]。

        一項(xiàng)納入11008名關(guān)節(jié)炎患者的雙盲、隨機(jī)的試驗(yàn)表明,塞來昔布組的胃腸道不良反應(yīng)率與安慰劑組比較無顯著差異,但顯著低于萘普生組8倍[10]。本研究中,對3組模型大鼠分別進(jìn)行不同的治療,結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組僅出現(xiàn)1例胃竇黏膜炎細(xì)胞浸潤、1例胃竇黏膜壞死、1例腎小球細(xì)胞水樣變性,3組胃腸道及腎臟病理學(xué)改變發(fā)生率無顯著差異(P>0.05),提示卡馬西平與塞來昔布聯(lián)合治療癲癇對模型大鼠胃腸道系統(tǒng)及腎臟組織無顯著不良影響。

        研究表明,長期聯(lián)用塞來昔布與華法林治療凝血功能障礙的患者,其INR水平較單用華法林者高,因此,臨床實(shí)施塞來昔布治療時(shí),應(yīng)密切監(jiān)測患者凝血功能的變化。本組研究中, 3組INR值比較無顯著差異[11-13], 表明利用海仁酸點(diǎn)燃方式建立的癲癇模型未采取抗癲癇治療時(shí)大鼠凝血功能無明顯改變;馬西平聯(lián)合塞來昔布治療后也并未對大鼠凝血功能造成顯著不良反應(yīng)[14]。

        現(xiàn)階段,國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界尚未對塞來昔布影響心肌細(xì)胞的程度形成統(tǒng)一的結(jié)論,但有實(shí)驗(yàn)研究[15]表明,低劑量塞來昔布可改善急性心肌缺血家兔的冠狀動(dòng)脈功能。本組研究中,對照組大鼠cTnT水平顯著高于假手術(shù)組,提示如未能及時(shí)對癲癇大鼠進(jìn)行抗癲癇治療,大鼠會(huì)出現(xiàn)明顯的心肌細(xì)胞損傷,原因可能是海仁酸點(diǎn)燃操作中,心肌細(xì)胞線粒體膜的通透性被極大改變,細(xì)胞呼吸作用的電子傳遞鏈被阻斷,從而出現(xiàn)心肌損害;同時(shí),癲癇的多次反復(fù)發(fā)作,也可能造成心肌損傷;而實(shí)驗(yàn)組治療后cTnT水平顯著降低,提示聯(lián)合用藥后大鼠心肌損傷的程度得到顯著改善。

        綜上所述[16], 對通過海仁酸快速點(diǎn)燃海馬建立的癲癇模型給予卡馬西平及塞來昔布聯(lián)合治療,并未對大鼠的胃腸道、腎臟、血液系統(tǒng)等產(chǎn)生明顯不良反應(yīng),且可有效降低血液cTnT水平,對心肌具有一定保護(hù)作用。但這只是小樣本量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果,其具體作用還需臨床篩選大樣本病例進(jìn)一步研究。

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