賈巖龍，沈智威，聶婷婷，章桃，延根，吳仁華,2*

功能MRI(fMRI)技術(shù)作為一種非侵入性神經(jīng)影像工具，能夠無創(chuàng)地對神經(jīng)元活動進(jìn)行較準(zhǔn)確的定位，且具有較高的空間和時間分辨率等優(yōu)勢，近年來廣泛應(yīng)用于腦神經(jīng)科學(xué)的基礎(chǔ)研究。脊髓作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組成部分，其內(nèi)神經(jīng)元活動導(dǎo)致的一系列生理活動，理論上也應(yīng)可以進(jìn)行功能成像。自從1996年Yoshizawa等[1]首次證明了脊髓fMRI的可行性和有效性后，脊髓fMRI的研究也逐步開展。然而，與腦功能成像相比，脊髓由于形態(tài)細(xì)長、腦脊液搏動、呼吸、心血管循環(huán)及周圍組織結(jié)構(gòu)的影響，使其相關(guān)功能研究深受技術(shù)的制約，尤其在低位脊髓方面的研究更少。盡管如此，最近十幾年來，伴隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于脊髓fMRI的研究亦取得了明顯的進(jìn)步[2]。筆者就脊髓功能成像原理、動物低位脊髓fMRI研究、不同刺激模式在人類低位脊髓fMRI研究、穴位刺激在低位脊髓fMRI研究及脊髓fMRI目前取得的成果、存在問題、發(fā)展前景等方面做如下綜述。

1 脊髓fMRI成像原理

1.1 血氧水平依賴效應(yīng)的fMRI (blood oxygenation level dependent fMRI，BOLD-fMRI)

BOLD-fMRI最早是由美國貝爾實驗室提出基于腦功能MR的研究，其利用神經(jīng)元興奮活動與血流動力學(xué)間存在的密切關(guān)系，快速顯示興奮的神經(jīng)元與非興奮神經(jīng)元間的信號差異。脊髓BOLD-fMRI是利用脊髓灰質(zhì)內(nèi)局部神經(jīng)元活動時，局部氧耗量增加，引起局部血流量增加，而血容量相對不變。也就是說，神經(jīng)活動使氧利用率增加的同時，血流量的增加更為顯著，灰質(zhì)組織內(nèi)輸送更多的富含氧的血液。升高的氧合血紅蛋白量和升高的血流量共同作用導(dǎo)致脫氧血紅蛋白量相對減低，從而增加了T2*WI上神經(jīng)活動區(qū)域的信號強(qiáng)度。脫氧血紅蛋白是順磁性物質(zhì)，可縮短T2*弛豫時間。氧合血紅蛋白是輕度的逆磁性物質(zhì)，可使T2*值延長。當(dāng)神經(jīng)元活動增強(qiáng)時，脊髓灰質(zhì)的血流顯著增加，脫氧血紅蛋白的含量相對減低，導(dǎo)致T2*WI信號增強(qiáng)，即T2*WI信號能反映局部神經(jīng)元活動，這就是基于血氧水平依賴的BOLD效應(yīng)。

1.2 血管外質(zhì)子增強(qiáng)fMRI(signal enhancement by extra-vascular protons fMRI，SEEP-fMRI)

Stroman等[3]認(rèn)為神經(jīng)興奮區(qū)血流量增加，血管內(nèi)壓力升高，導(dǎo)致局部興奮組織周圍的細(xì)胞外液輕微增加，進(jìn)而導(dǎo)致質(zhì)子信號增強(qiáng)。脊髓SEEP-fMRI主要是利用激活區(qū)神經(jīng)組織附近血管外水質(zhì)子水平的改變導(dǎo)致信號的變化，即在脊髓局部灰質(zhì)血流量增加時，血管內(nèi)壓力也隨之增高，尤其是動脈旁毛細(xì)血管系統(tǒng)，這種壓力的變化加快了跨血管外運動，導(dǎo)致激活區(qū)神經(jīng)組織水質(zhì)子水平的提高。BOLD與SEEP兩者研究結(jié)果比較，后者的功能激活區(qū)鄰近于前者激活區(qū)，兩者甚少重疊，表明兩者均可以應(yīng)用到脊髓fMRI研究。然而，BOLD效應(yīng)過重依賴于場強(qiáng)和回波時間，在低場強(qiáng)和短TE下，這種效應(yīng)甚至可以被忽略?；谏鲜鯯EEP效應(yīng)，脊髓fMRI 完全可以采用SE序列質(zhì)子加權(quán)成像，在短的弛豫時間內(nèi)獲得高的圖像質(zhì)量，且對磁場的不均勻性敏感性較低。如，Ng等[4]在0.2 T場強(qiáng)下使用FSE序列質(zhì)子加權(quán)成像進(jìn)行脊髓fMRI研究，屏除了BOLD效應(yīng)，獲得了質(zhì)子密度變化的功能激活圖。

另外，SEEP與BOLD比較，SEEP更有優(yōu)勢，它可以更好地進(jìn)行神經(jīng)元活動空間定位，有更高的信噪比(contrast to noise ratio，CNR)，對磁場不均勻性的敏感性更低，可用來研究脊髓損傷患者的功能區(qū)變化，這一點對于針刺研究來說很有意義。因此，用脊髓SEEP-fMRI技術(shù)對研究神經(jīng)針刺的全程走形來說非常重要[5]。

2 動物低位脊髓fMRI研究

眾所周知，腦和脊髓的血流動力學(xué)反應(yīng)是不同的。如，位于脊髓內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)有擴(kuò)血管作用，可以引起血流量和血容量的增加。然而，在大腦皮層P物質(zhì)引起的擴(kuò)管作用很弱。因此，把腦fMRI的觀察指標(biāo)及參考值運用到脊髓fMRI上并不完全可靠。為了更好的理解脊髓fMRI對不同刺激類型引起激活的敏感性，必需在動物模型上系統(tǒng)研究fMRI的信號來源及潛在局限性。Zhao等[6]用BOLD及BVW(blood volume-weighted)兩種fMRI技術(shù)對無害和有害電刺激大鼠下肢引起的低位脊髓神經(jīng)活動進(jìn)行功能成像，結(jié)果表明BOLD及BVW均觀察到有害刺激引起的激活信號。然而，兩者均對無害刺激引起的激活信號不敏感。Malisza等[7]應(yīng)用9.4 T對大鼠下肢或踝關(guān)節(jié)處注射辣椒素引起的腰髓內(nèi)神經(jīng)活動進(jìn)行功能成像，結(jié)果表明位于同側(cè)脊髓T13～L2椎體水平(相當(dāng)于L3～6和S1脊髓節(jié)段水平)觀察到明顯激活存在，其結(jié)果與先前對大鼠下肢施加有害刺激，位于L4～5節(jié)段同側(cè)脊髓灰質(zhì)后角(第I～I(xiàn)I，V～VI)觀察到的明顯神經(jīng)活動一致[8]。

關(guān)于動物脊髓損傷方面的低位脊髓fMRI研究亦有報道，Endo等[9]在不同時間段3、7、14 d和1、3、6個月，用不同電刺激強(qiáng)度：0.5、1.0、1.5、2.0 mA刺激完全SCI ( T9) 大鼠的左后肢，觀察損傷遠(yuǎn)端脊髓內(nèi)神經(jīng)活動的變化。結(jié)果顯示：位于脊髓損傷平面以下的脊髓灰質(zhì)背側(cè)區(qū)激活顯著增加；SCI大鼠接受0.5 mA 電流刺激時能引起明顯激活，而正常大鼠則不能; 1.0 mA 電流刺激引起的活化體積顯著增加，但1.5 mA 及2.0 mA 電流刺激所引起的活化體積與正常組相比無統(tǒng)計學(xué)意義。Majcher等[10]在刺激大鼠后肢時，位于腰髓灰質(zhì)背側(cè)區(qū)均檢測到fMRI信號存在，當(dāng)離斷連接脊髓的L3神經(jīng)時，檢測到相應(yīng)部位部分激活減少，當(dāng)再次離斷L4神經(jīng)時，相應(yīng)部位激活進(jìn)一步減少。重度神經(jīng)離斷后MRI信號強(qiáng)度變化時序圖中幅度減低進(jìn)一步證明了刺激下肢引發(fā)的神經(jīng)活動減低，其結(jié)果與之前Jou[11]研究的離斷單個神經(jīng)根后，刺激神經(jīng)或經(jīng)皮刺激引起的相應(yīng)脊髓節(jié)段軀體感覺減低相一致。Lawrence等[12]對大鼠的前、后肢行有害性電刺激并進(jìn)行脊髓fMRI掃描，應(yīng)用C-fos標(biāo)記染色對fMRI提示的神經(jīng)激活區(qū)組織進(jìn)行免疫組化檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)圖像激活區(qū)與實際脊髓組織有很好的對應(yīng)性。另外，Lilja等[13]研究亦表明：刺激一側(cè)后肢，激活主要位于同側(cè)脊髓灰質(zhì)背側(cè)，對側(cè)亦出現(xiàn)少量激活；當(dāng)刺激對側(cè)下肢時，激活區(qū)位置出現(xiàn)翻轉(zhuǎn)現(xiàn)象；且隨著刺激強(qiáng)度的增加，信號強(qiáng)度變化在一定范圍內(nèi)呈正相關(guān)性。

3 不同刺激模式在人類低位脊髓fMRI研究

脊髓fMRI研究中所使用的刺激方法主要分為感覺刺激和運動刺激。感覺刺激主要涉及化學(xué)刺激、冷熱刺激、電刺激等方面?；瘜W(xué)刺激如注射辣椒素、福爾馬林引起的脊髓內(nèi)信號變化主要應(yīng)用于動物研究，且誘發(fā)的刺激強(qiáng)度、頻率不易量化。另外，冷熱刺激誘發(fā)的刺激強(qiáng)度、頻率亦達(dá)不到量化。電刺激由于操作簡單、刺激強(qiáng)度及頻率容易量化，使其特別適合脊髓fMRI定量方面的研究分析。運動刺激主要包括局部肌肉的主動和被動運動，從而誘發(fā)脊髓內(nèi)信號的變化。由于電生理學(xué)研究已表明：感覺刺激主要通過皮膚感覺感受器，經(jīng)脊神經(jīng)后根的傳入神經(jīng)傳至脊髓灰質(zhì)背側(cè)區(qū)的感覺神經(jīng)元進(jìn)行交換神經(jīng)元；運動刺激通過皮膚運動感受器，經(jīng)脊神經(jīng)前根傳至脊髓灰質(zhì)腹側(cè)區(qū)的運動神經(jīng)元進(jìn)行交換神經(jīng)元。因此，理論上在相應(yīng)脊髓節(jié)段灰質(zhì)內(nèi)應(yīng)觀察到不同刺激模式誘發(fā)的神經(jīng)活動存在?，F(xiàn)就近年來，關(guān)于不同刺激模式在人類低位脊髓fMRI方面的研究介紹如下。

3.1 感覺刺激在正常志愿者低位脊髓fMRI研究

研究表明，感覺刺激特定區(qū)域可以在脊髓相應(yīng)解剖位置引起信號的改變，且刺激強(qiáng)度與功能MR所反映的脊髓內(nèi)信號改變在一定范圍內(nèi)呈正相關(guān)。如，Stroman[14]通過對七個不同的研究組實驗比較，發(fā)現(xiàn)在人類脊髓觀察到的信號變化與刺激模式及相應(yīng)的脊髓解剖區(qū)域具有良好的對應(yīng)關(guān)系。刺激手及前臂觀察到頸髓內(nèi)信號的變化與相應(yīng)的神經(jīng)解剖區(qū)域一致，類似刺激下肢的感覺研究亦表明激活區(qū)的信號變化與相應(yīng)的脊髓神經(jīng)解剖區(qū)域一致[15]。Stroman等[15]在1.5 T磁共振下使用SEEP-fMRI成像對15名健康志愿者小腿內(nèi)側(cè)腓腸肌區(qū)(L4皮神經(jīng)支配)給予不同溫度刺激，觀察低位脊髓內(nèi)信號強(qiáng)度變化，其結(jié)果與文獻(xiàn)報道的脊髓電生理結(jié)構(gòu)和神經(jīng)活動存在明顯的相關(guān)性。結(jié)果顯示：在低位脊髓節(jié)段脊髓灰質(zhì)同側(cè)后角(第I～V細(xì)胞層)觀察到激活存在，其與感覺傳入神經(jīng)路徑一致。脊髓灰質(zhì)前角(第Ⅸ細(xì)胞層)同樣可以觀察到激活，可能是前角運動神經(jīng)元對感覺刺激負(fù)反射的結(jié)果所致，且激活信號增加值與刺激溫度高低相關(guān)，29°C時信號強(qiáng)度變化約(2.6±1.1)%，15°C時為(3.2±0.5)%，10°C時為(7.0±0.9)%。

3.2 感覺刺激在脊髓損傷患者低位脊髓fMRI研究

最近，低位脊髓fMRI也開始應(yīng)用到脊髓損傷(SCI)方面的研究。脊髓損傷后評價分兩方面：解剖結(jié)構(gòu)的改變和功能評價。研究者們試圖在脊髓損傷后解剖結(jié)構(gòu)的改變和功能的變化之間找到某種聯(lián)系。Stroman等[15]對完全和不完全SCI患者的L4神經(jīng)支配區(qū)進(jìn)行溫度刺激，獲得低位脊髓功能圖，其結(jié)果顯示：在脊髓損傷水平以下的信號強(qiáng)度(7.2±1.5)%，與同等溫度刺激正常人后相應(yīng)脊髓內(nèi)的信號強(qiáng)度(6.6±0.9)%相似，但兩者在低位脊髓激活的空間分布不同，SCI患者同側(cè)脊髓灰質(zhì)后角和中間帶激活減弱或消失，而對側(cè)脊髓灰質(zhì)區(qū)激活更加明顯，并認(rèn)為SCI患者脊髓激活空間分布的改變可能反應(yīng)了對側(cè)脊髓灰質(zhì)失去高位中樞的抑制作用所致。Stroman等[16]在另一實驗中，亦使用1.5 T磁共振SEEP-fMRI成像對27例脊髓損傷患者(18例為完全損傷，9例為不完全損傷)使用10℃低溫有害刺激患者的小腿內(nèi)側(cè)(L4神經(jīng)支配區(qū))，獲得整個腰髓的功能圖，其結(jié)果顯示：與健康志愿者對比，完全脊髓損傷時同側(cè)脊髓灰質(zhì)后角的激活信號減弱，同側(cè)及對側(cè)脊髓灰質(zhì)前角激活明顯增加；不完全脊髓損傷時同側(cè)脊髓灰質(zhì)后角激活減弱，同側(cè)及對側(cè)脊髓灰質(zhì)前角的激活與健康志愿者相似或略減弱；不完全脊髓損傷患者與完全脊髓損傷患者相比，后者脊髓內(nèi)信號減少更加明顯。另外，在對刺激沒有感覺的脊髓損傷患者中，仍能在腰髓內(nèi)觀察到激活信號的存在[15-16]。因此，脊髓fMRI作為一個非創(chuàng)傷性工具，可以對脊髓損傷進(jìn)行評估，其不依賴于患者對感覺刺激的程度。

3.3 運動刺激在正常志愿者低位脊髓fMRI研究

研究表明，上、下肢的局部肌肉運動可以引起相應(yīng)脊髓節(jié)段內(nèi)的神經(jīng)活動。Kornelsen等[17]首個在1.5 T磁共振下使用SEEP-fMRI研究下肢運動時腰髓內(nèi)的信號變化，結(jié)果顯示：主動活動踝關(guān)節(jié)時位于腰髓的運動和感覺功能區(qū)均觀察到激活(如，位于S2～3脊髓節(jié)段灰質(zhì)左側(cè)腹側(cè)區(qū)及背側(cè)區(qū)、L5脊髓節(jié)段灰質(zhì)雙側(cè)腹側(cè)區(qū)、L1～4脊髓節(jié)段灰質(zhì)雙側(cè)腹側(cè)及背側(cè)區(qū)，其中激活增加主要位于高位脊髓節(jié)段L1～2水平)，平均信號強(qiáng)度變化約(11.9±1.0)%；被動活動踝關(guān)節(jié)時，位于低位腰髓節(jié)段灰質(zhì)的中央?yún)^(qū)和背側(cè)區(qū)，以及高位腰髓節(jié)段灰質(zhì)的腹側(cè)區(qū)觀察到激活(如，位于S2～3脊髓節(jié)段灰質(zhì)雙側(cè)背側(cè)區(qū)、L4脊髓節(jié)段灰質(zhì)右側(cè)腹側(cè)區(qū)及中央?yún)^(qū)、L1～3脊髓節(jié)段灰質(zhì)兩側(cè)腹側(cè)區(qū)，其中激活增加主要位于L1水平)，平均信號強(qiáng)度變化約(12.4±1.1)%。無論主動運動或被動運動時，位于高位脊髓節(jié)段觀察到的激活均較低位脊髓節(jié)段水平的多。脊髓fMRI探測到的信號特征與已知的生理解剖結(jié)構(gòu)一致，進(jìn)而證明了脊髓fMRI可以對下肢運動引起的腰髓內(nèi)信號變化進(jìn)行可靠評價。

3.4 運動刺激在脊髓損傷患者低位腰髓fMRI的研究

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步、疾病認(rèn)識態(tài)度的轉(zhuǎn)變及新藥物的研究，脊髓損傷后脊髓功能的修復(fù)成為一種可能[18]。有關(guān)運動刺激治療脊髓損傷患者的脊髓fMRI研究報道較少。Kornelsen等[19]在1.5 T磁共振下使用SEEP-fMRI研究了12例脊髓損傷患者(頸段或胸段)運動下肢時低位脊髓內(nèi)的神經(jīng)活動情況，結(jié)果顯示：(1)無論損傷程度如何，在患者主動、被動運動踝關(guān)節(jié)時脊髓損傷的尾端均有SEEP信號的改變，且被動運動時相應(yīng)脊髓區(qū)內(nèi)信號強(qiáng)度變化(15.0±2.8)%較主動運動時的信號強(qiáng)度變化(13.6±1.5)%稍大，其結(jié)果與之前健康志愿者下肢運動時相應(yīng)腰髓內(nèi)信號強(qiáng)度變化相似；(2)與之前健康對照組相比，脊髓損傷患者相應(yīng)脊髓內(nèi)激活體素數(shù)量較正常志愿者少；(3)ASIA-A(感覺和運動覺均消失)患者被動運動時位于相應(yīng)脊髓節(jié)段灰質(zhì)雙側(cè)腹側(cè)及背側(cè)區(qū)觀察到激活； ASIAB(感覺保留，運動覺消失)患者被動運動時亦獲得類似的結(jié)果；ASIA-C(輕微的運動覺保留)患者主動運動時激活區(qū)主要位于相應(yīng)脊髓節(jié)段灰質(zhì)的雙側(cè)腹側(cè)區(qū)，而被動運動時大部分激活區(qū)主要位于相應(yīng)脊髓節(jié)段灰質(zhì)背側(cè)區(qū)，少部分激活位于腹側(cè)區(qū)；ASIA-D(足夠運動覺保留)患者主動運動時，右下肢功能良好的患者激活主要位于脊髓灰質(zhì)左側(cè)背側(cè)區(qū)，被動運動時激活主要位于脊髓灰質(zhì)雙側(cè)腹側(cè)區(qū)和背側(cè)區(qū)，且右側(cè)激活較少。由此可見，脊髓fMRI能可靠而準(zhǔn)確地對脊髓損傷進(jìn)行評估，且具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

4 穴位刺激在低位脊髓fMRI研究

針灸學(xué)是傳統(tǒng)中國醫(yī)學(xué)的精華之一，也是中華民族的寶貴文化遺產(chǎn)，在我國已有數(shù)千年的臨床實踐積累，其優(yōu)勢集中體現(xiàn)在治療各種疼痛疾病、慢性病、功能障礙性疾病等方面所發(fā)揮的作用，是其他傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)以及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所不能取代的[20]。然而，由于缺乏臨床對比研究的直接科學(xué)理論支持，針灸學(xué)的生理機(jī)制尚未被闡明，且不能用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的理論解釋針灸原理。因此，許多人對針灸的確切療效、科學(xué)性持懷疑態(tài)度。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以及神經(jīng)成像方法的飛速發(fā)展為我們探尋針灸生理機(jī)制打開了一扇窗口。目前，關(guān)于穴位刺激的腦fMRI研究已很多，穴位刺激的頸髓fMRI研究亦有報道[21]，且腦-腦干-頸髓方面的連通性研究也已展開。然而，穴位刺激在低位脊髓方面的功能磁共振研究目前尚未見報道，是今后研究的一個方向。從而為研究針灸通過穴位-脊髓-腦等整個傳導(dǎo)通路的作用機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。

5 脊髓fMRI目前主要研究成果、存在問題及發(fā)展前景

脊髓fMRI的研究仍是一個較新的領(lǐng)域，且處于起步階段，其技術(shù)的成熟應(yīng)用尚需更多更深入的研究，但目前可得出的結(jié)論有：(1)當(dāng)前條件下可以可靠地獲得較清晰的脊髓fMRI信號圖像；(2)刺激的強(qiáng)度與功能MR所反映的脊髓內(nèi)信號改變在一定范圍內(nèi)呈正相關(guān)；(3)溫、痛覺刺激、上肢或下肢局部肌肉的運動均可在相應(yīng)脊髓內(nèi)獲得明確定位[7，22]。當(dāng)然，脊髓fMRI成像也面臨一些難題：(1)需要進(jìn)一步證明脊髓fMRI的可重復(fù)性和可靠性；(2)脊髓易受呼吸、心跳、肢體運動等方面的影響，如果圖像配準(zhǔn)效果不好，易導(dǎo)致激活信號疊加至錯誤位置；(3)脊髓的橫截面積很小，即使最大的頸髓膨大處直徑才約16 mm，另外，脊髓中央有中腦導(dǎo)水管通過，周圍有腦脊液環(huán)繞，在臨床1.5 T磁共振條件下需要更高的空間分辨率，才能獲得較清晰的圖像；(4)椎體及椎間盤的空間交替導(dǎo)致局部磁場不均勻，從而干擾血氧水平依賴的信號；(5)不同的成像設(shè)備、參數(shù)的選擇、刺激模式、統(tǒng)計學(xué)分析方法及圖像后期處理等方面均可影響實驗結(jié)果。盡管，脊髓fMRI有上述的不足，但隨著MR硬件和軟件的開發(fā)，MR新序列的應(yīng)用，MR成像時間會越來越短，圖像質(zhì)量不斷提高，且技術(shù)將會更為成熟。目前，脊髓fMRI已經(jīng)在動物實驗、臨床基礎(chǔ)研究中得到初步應(yīng)用，并可以有效的對脊髓損傷防護(hù)或修復(fù)進(jìn)行評價，同時也應(yīng)用到鎮(zhèn)疼藥物等方面的研究[13]。另外，脊髓fMRI關(guān)于糖尿病早期病變的髓內(nèi)功能變化[23]、中風(fēng)后下肢偏癱患者臨床治療后評價等方面的研究也逐步展開。因此，運用脊髓fMRI探索脊髓生理病理、評價脊髓功能、指導(dǎo)臨床治療及療效檢測等具有廣闊的應(yīng)用前景，也是目前研究工作的最終目標(biāo)。

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