鄧曉軍，陽 輝，歐 松，雷湘云，楊 煉，鄭煜煌

2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院。

我國是乙型肝炎高發(fā)國家，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）攜帶率約為7.18%。近年來，我國艾滋病疫情日趨嚴峻，現(xiàn)有HIV／AIDS人數(shù)高達85萬，而且感染人數(shù)仍呈上升趨勢［1］。由于HBV與HIV具有相同的傳播途徑，因此，HBV／HIV合并感染情況比較常見。國內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，HBV／HIV合并感染更容易導(dǎo)致乙型肝炎慢性化傾向，病程進展加快，病死率上升［2－3］。目前HBV與 HIV所用的抗病毒藥物和耐藥特征具有相似性，因此針對HBV／HIV合并感染患者，開展HBV和HIV抗病毒治療，正確選擇抗病毒治療方案，已成為HBV／HIV合并感染臨床治療亟待解決的問題。本研究采用替諾福韋、拉米夫定、依非韋倫聯(lián)合方案對20例HBV／HIV合并感染患者抗病毒治療，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

材料與方法

一、材料

（一）一般資料 本研究對2011年2—10月首次來我院門診就診的HIV／AIDS患者進行篩查，共篩查患者304例，發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性53例（17.43%）。按納入標準及排除標準共收集20例患者入組。

（二）納入標準 ①患者均經(jīng)省或市疾病防治中心確診HIV－1Ab陽性；②依據(jù)2010年衛(wèi)生部《艾滋病診療指南》符合抗病毒治療標準，CD4＋細胞計數(shù)＜350個／μL；③乙肝病毒標志篩查 HBsAg陽性，HBV DNA＞500拷貝／mL；④均有良好依從性，自愿簽署知情同意書；⑤年齡≥18歲。

（三）排除標準 ①合并 HCV、HDV、HAV、HEV、HGV等嗜肝病毒感染，自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、血吸蟲性肝硬化、脂肪肝及肝細胞癌等其他肝臟疾病患者；②既往接受過抗反轉(zhuǎn)錄酶病毒治療、半年內(nèi)接受抗HBV治療患者；③合并嚴重機會性感染如結(jié)核、耶氏肺孢菌肺炎、新型隱球菌腦膜炎、巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎等；④使用過免疫抑制劑；⑤重度貧血或有凝血功能障礙。

二、方法

（一）儀器與試劑 對入組患者HIV RNA載量、HBV DNA載量分別采用反轉(zhuǎn)錄－聚合酶鏈反應(yīng)、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測方法，檢測值均低于500拷貝／mL為檢測下限，所用試劑均由上海羅氏公司提供；CD4＋細胞計數(shù)采用流式細胞儀檢測，美國BD公司，型號：FACSCalibur，試劑：美國BD公司的TriTEST三色試劑，使用Trucount絕對計數(shù)管。

（二）治療藥物 對20例入組患者均采用替諾福韋、拉米夫定、依非韋倫聯(lián)合治療方案，在第12、24、48周定期對患者進行追蹤隨訪，總結(jié)分析治療前后CD4＋細胞計數(shù)、HIV RNA載量、HBV DNA載量、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、肝腎功能等指標變化。

（三）統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包建立數(shù)據(jù)庫并進行統(tǒng)計分析。對計量資料采用ˉx±s進行描述性分析，用t檢驗進行推論性分析。對計數(shù)資料用率、構(gòu)成比進行描述性分析，用檢驗進行推論性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

20例入組患者中，男17例，女3例，平均年齡（35±3）歲；CD4＋細胞計數(shù)≤50個／μL10例，51～100個／μL 4例，101～200個／μL 4例，201～350個／μL2例，平均CD4＋細胞計數(shù)（81.15±4.26）個／μL；HIV RNA 載量102拷貝／mL 1例，103拷貝／mL2例，104拷貝／mL8例，105拷貝／mL3例，106拷貝／mL以上6例；HBV DNA載量103～104拷貝／mL 8例，105拷貝／mL 3例，106拷貝／mL 4例，107拷貝／mL2例，108拷貝／mL3例；HBeAg陽性7例；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正常13例，40～80 u／L4例，＞80 u／L3例；腎功能正常，肌酐平均（61.8±4.26）μmol／L，乳酸（1.26±0.34）μmol／L。對20例入組患者進行了1年的隨訪觀察，至2012年10月，有15例繼續(xù)堅持治療，另外5例失訪脫落（12周內(nèi)），死亡4例，其中1例家中意外死亡，2例入組后2個月內(nèi)合并耶氏肺孢菌肺炎治療無效死亡，1例因乙肝肝功能衰竭死亡；1例因3級嚴重皮疹終止治療。

二、治療前后CD4＋細胞計數(shù)變化

入組患者治療前平均CD4＋細胞計數(shù)（81.15±4.26）個／μL，治療后第12、24、48周平均CD4＋細胞計數(shù)較治療前均有不同程度升高，各時間點與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；其中前12周CD4＋細胞計數(shù)增長速度最快，之后趨于平穩(wěn)，見表1。

表1 治療后不同時期CD4＋細胞計數(shù)情況（ˉx±s，個／μL）Table 1 CD4＋ cell counts at different time points after treatment（mean±s，cells／μL）

三、治療前后HIV RNA與HBV DNA載量變化

HIV RNA病毒載量治療后第12、24、48周陰轉(zhuǎn)率分別為20.00%、86.67%、100%；HBV DNA病毒載量治療后第12、24、48周陰轉(zhuǎn)率分別為86.67%、100%、100%。HIV RNA 隨治療時間延長其陰轉(zhuǎn)率逐漸升高，而HBV DNA在治療12周后即表現(xiàn)出較高的陰轉(zhuǎn)率，見表2。

四、治療前后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

7例HBeAg陽性患者治療12周后，2例出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換率為28.57%，在第24、48周仍只有2例保持血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

五、治療前后肝腎功能變化

治療12周后，所有患者肝功能均正常，第24、48周未出現(xiàn)肝功能損傷；治療12周后，10例患者出現(xiàn)血清肌酐輕度升高，但均在正常范圍內(nèi)，治療24周，11例患者出現(xiàn)血清肌酐進一步升高，但僅有1例超出正常范圍，為204μmol／L，第48周所有患者血清肌酐較第24周不同程度下降，且均在正常范圍之內(nèi)，平均下降值18.7μmol／L；血乳酸值治療前后均保持正常。

表2 治療后不同時期病毒載量變化［n（%）］Table 2 The viral status of serological tests at different times after treatment［n （%）］

討 論

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，在HIV感染者中，HBV感染引起的肝臟損害是影響病情進展和死亡的重要因素。HIV可使乙肝慢性化率增高，而血清HBeAg轉(zhuǎn)換和 HBsAg轉(zhuǎn)陰率降低［4－5］。因此，HIV／HBV合并感染者肝纖維化進程加速，肝功能衰竭、肝硬化及肝癌的發(fā)生率相對更高；而HBV合并HIV感染可加速免疫系統(tǒng)嚴重損傷的發(fā)生，導(dǎo)致免疫重建困難加大，并且若未合理選擇具有雙重抗病毒活性的藥物，在很大程度上會誘導(dǎo)HIV耐藥株的出現(xiàn)以及抗病毒藥物之間的交叉耐藥，最終導(dǎo)致治療失敗。因此，選擇合理抗病毒治療方案是改善和提高HBV／HIV合并感染者預(yù)后的關(guān)鍵措施。

本研究對304例確診的HIV／AIDS患者進行篩查發(fā)現(xiàn)，HBsAg陽性率占17.43%，是普通人群（HBsAg攜帶率約為7.18%）的2倍以上，提示艾滋病人群感染HBV的概率明顯高于普通人群。Wang等［6］的研究進一步證實HIV與HBV合并感染存在相互影響。通過替諾福韋、拉米夫定、依非韋倫聯(lián)合方案治療后，患者CD4＋細胞計數(shù)較治療前明顯升高，尤其在治療前12周升高的更為顯著，可能與抗病毒治療后機體發(fā)生免疫重建有著密切關(guān)聯(lián)，大量死亡的純真CD4＋細胞在免疫重建中得到再生和修復(fù)。HIV RNA病毒載量下降相對緩慢，但隨著治療時間的延長，其陰轉(zhuǎn)率逐漸升高，第24周陰轉(zhuǎn)率達86.67%，第48周全部陰轉(zhuǎn)，同時所有入組患者CD4＋細胞計數(shù)一直呈上升趨勢，提示該方案對HIV病毒有較強的抑制作用，前期下降的緩慢可能與入組患者病毒載量的高低有一定關(guān)系。治療12周后，HBV DNA的陰轉(zhuǎn)率高達86.67%，第24周后全部陰轉(zhuǎn)，且持續(xù)保持，提示該方案對HBV亦具有較強抑制作用，然而HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較低，這可能與短期內(nèi)免疫重建不完全有密切關(guān)系，在一定程度上也進一步證實HIV感染能影響乙肝患者的免疫應(yīng)答，降低血清學(xué)轉(zhuǎn)換，需延長觀察期至96周，追蹤血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況。在對肝腎功能、乳酸檢測過程中，肝功能在治療12周后均恢復(fù)正常。血清肌酐在治療12、24周均有逐漸升高趨勢，但僅有1例超出正常值，并且在治療48周時未予特殊處理較前下降，均在正常范圍內(nèi)，血乳酸值治療前后未出現(xiàn)異常變化，提示該治療方案安全可行。

綜上所述，使用替諾福韋、拉米夫定、依非韋倫聯(lián)合方案治療HBV／HIV合并感染，能夠同時降低兩種病毒載量，實現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，提升CD4＋細胞計數(shù)，并且對肝腎功能沒有較大損害，可作為臨床上HBV／HIV合并感染治療的優(yōu)選方案。對于HBV／HIV合并感染抗病毒的長期應(yīng)答率及耐藥發(fā)生率等情況，有待大樣本、長療程進一步觀察研究。

［1］ Thomas DL.Growing importance of live disease in HIV－infected persons［J］.Hepatolgy，2006，43（2 Suppl 1）：s221－s229.

［2］ Soriano V，Puoti M，Peters M，et al.Care of HIV patients with chronic hepatitis B：updated recommendations from the HIV－Hepatitis B Virus International Panel［J］.AIDS，2008，22（12）：1399－1410.

［3］ Iser DM，Warner N，Revill PA，et al.Coinfection of hepatic cell lines with human immunodeficiency virus and hepatitis B virus leads to an increase in intracellular hepatitis B surface antigen［J］.J Virol，2010，84（12）：5860－5867.

［4］ Wursthorn K，Wedemeyer H，Manns MP.Republished paper：Managing HBV in patients with impaired immunity［J］.Postgrad Med J，2011，87（1025）：223－238.

［5］ Cheng PN，Chang TT.Entecavir：apotent antiviral with minimal long－term resistance in nucleoside－naive chronic hepatitis B patients［J］.Expert Rev Anti Infect Ther，2008，6（5）：569－579.

［6］ Wang H，Li Y，Zhang C，et al.Immunological and virological responses to cART in HIV／HBV co－infected patients from a multicenter cohort［J］.AIDS，2012，26（14）：1755－1763.